190053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,1-difenil-propanol-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 190053 4 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új 1,1-difenil-propán-l-ol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó új gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R, hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogénmetíl-, 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, Rj halogénatomot, trihalogén-metil-, 14 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkosácsoportot jelent, R4 egy — adott esetben halogénatommal vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltfenilcsoportot, 1-5 szénatomos dialkil-aminokarbonil-csoportot vagy 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent és n értéke 1,2,3,4 vagy 5. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C.A., 22., 4101 ; 35., 17812; 40., 47125 ; 42., P 1015 b; 47., 9548 e;50., 12390 c; 50., 2509 i; 55., 17915e;55., 15413 b; 75., P 103682 b; 76., P 119921 k; 82., 16477 g; 90., 86082 g; 92., 52927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének. A találmány szerinti, (I) általános képletű új vegyületeket az alábbi módokon állíthatjuk elő: a) valamely (II) általános képletű propiofenont — a képletben n jelentése a fenti és R4 egy — adott esetben a fenti módon szubsztituált — fenilcsoportot képvisel — (III) általános képletű szerves fémvegyülettel — a képletben R) és R3 jelentése a fenti, M jelentése alkálifém-, < lőnyösen litium-, nátrium- vagy káliumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű benzofenont - a képletben R,, R3 és n jelentése a fenti és R4 egy - adott esetben a fenti módon szubsztituált - fenilcsoportot jelent — etílcsoportot tartalmazó szerves fémvegyülettel, különösen etil-magnéziumhalogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy c) valamely (V) általános képletű propiofenont — a képletben Rí és R3 jelentése a fenti — (VI) általános képletű Grignard-vegyülettel — a képletben n jelentése a fenti, R4 egy — adott esetben a fenti módon szubsztituált — fenilcsoportot és X halogénatomot jelent — reagáltatunk, vagy d) valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol R, és R3 jelentése a fenti — előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában (VIII) általános képletű vegyülettel — e képletben n és R4 jelentése a fenti és X jelentése aril-szulfonil-oxialkil-szulfonil-oxi-csoportot vagy halogénatom — reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy el valamely (IX) általános képletű vegyületet — amely képletben R,, R3 és n jelentése a fenti, R4 jelentése egy — adott esetben a fenti módon szubsztituált - fenilcsoportot és Z jelentése vinilvagy etinil-csoportot - redukálunk. A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (II), (IV) és (V) általános képletű ketonokat például az ismert Friedel—Crafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk (G. A. Oláh: Friedel-Crafts and related reactions, III/1. kötet, Ed.; Intersciencc Publishers (1964.), 1—63. oldal). A (III) és (VI) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált aril-halogenidből ismert módon Grignard-reagenst készítünk (M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of ncnmetallic substances, El., Prentice-Hall. Inc. (1954.) 5-90. oldal), az alkálifémorganikus vegyületek előállítását pedig pel dául a Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134-159. és 389-405. oldal (1970.) módszere szerint végezhetjük. A (VII) általános képletű vegyületek például a megfelelően szubsztituált propiofenonokból állíthatók elő megfelelően szubsztituált Grignard-reagensekkel történő reagáltatással (lásd például M. S. K iarash és munkatársai: Grignard reactions of non metallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954.) 138-143. oldal). A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy - ha Z jelentése vinilcsoport — a (IV) általános képletű benzofenont vinil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk, illetve ha Z jelentése etinil-csoport, a (IV) általános képletű benzofenont etinilezzük, így például a 166 769. sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon. A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes, közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk a (III) általános képletű szerves fémvegyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal vagy a megfelelően szubsztituált fenil-litiummal. A reagálta'ást előnyösen protont le nem adó szerves oldószerben, például alifás éterekben, így dietil-éterben, di(n-butil)-éterben, dietilén-glikol-dimetil-éterben, aliciklusos éterekben, így te trahi,drofuránban, dioxán ban, alifás vagy aromás szénhidrogénekben, például ligroinban, benzolban, toluolban, xilolban, dimetilszulfoxídban, hexametil-foszfor-amidban vagy a felső olt oldószerek elegyében végezzük. A szerves féinvegyületet legalább ekvimorális mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatinoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszféiában valósítjuk meg. A reakcióhőmérséklet 60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen —30 °C és 100 °C közötti. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, előnyösen animónium-klorid vizes oldatával, és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályo sítíssal tisztíthatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
