190023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok és e vegyületek nem toxikus sóinak előállítására
190023 a prezoán, mely igen szelektív posztszinaptikus antagonista, és az antidepressziós hatású mianserin, melynek farmakológiai profiljához hozzátartoznak a nem szelektív pre- és posztszinaptikus 5 adrenerg receptor antagonista sajátságok is. 13 pA2 azon antagonista dózis negatív logaritmusa, amely dózis az antagonista dózis-hatás-görbe kétszeres jobbratolódását idézi elő. A pre/posztszinaptikus viszonyszám számítása: antilog poszt pA2 - antilog pre pA2. 14 2. táblázat A vegyidet A preszinaptikus antagonista hatás. pA2 donidinnel szemben (az ondóelvezető csatornán) A posztszinaptikus antagonista hatás. pA2 noradrenalinnal szemben (az anococcygeális izmon) A pre- és posztszinaptikus antagonsita hatás viszonyszáma 5. példa szerinti vegyidet 8,2 6,2 100 Phentolamin 8,4 7,7 4,8 Yohimbin 8,2 6,4 60 Prazosin 5,9 8,2 0,005 Mianserin 73 6,6 5,0 A táblázatban megadott eredmények legalább öt kísérlet átlagát jelentik. 2. A preszinaptikus adrenerg a-receptoron kifejtett antagonista hatás vizsgálata agy-gerincroncsolt patkányon A patkány ondóelvezető csatornájára gyakorolt hatás intravénás adagolás után Ez a vizsgálati modell kiterjeszti a preszinaptikus adrenerg a-receptoron clonidinnal szemben a patkány ondóelvezető csatornáján jelentkező antagonista hatás kiértékelését in vivo körülményekre. Az ondóelvezető csatornának stimulál ássál kiváltott összehúzódásait agygerincroncsolt patkányokon figyeltük meg J. Brown és munkatársainak módszerével (Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoreceptors: kiadó: Elsevier 25 North Holland, 1978, 367-370 old.). A clonidin (100 pg/kg, i. v.) tartós vémyomásválaszt vált ki, és tartósan gátolja az ondóelvezető csatorna összehúzódásait. A vizsgálandó hatóanyagokat intravénásán adagoltuk, halmozott adagolási rend szerint. A preszinaptikus 30 antagonista hatást a hatóanyagok azon tulajdonsága jelzi, hogy képesek megfordítani a gyomoralatti ideg (nervus hypogastricus) izgatásának gátlását. A 3. táblázat mutatja az antagonisták azon dózisait, melyek a gyomoralatti ideg gátlását 50%-os mértékben meg- 35 fordítják. 3. táblázat Relatív antagonista hatékonyságok az agy-gerincroncsolt patkány preszinaptikus adrenerg a-receptorain A vegyüiet Az antagonista azon i. v. dózisa, mely az ondóelvezető csatorna clonidinnal előidézett gátlását 50%-ban megfordítja, mg/kg Az 5 példa szerinti vegyidet 0,102 Yohimbin hidroklorid 0,86 Mianserin hidroklorid 4,4 Phentolamin mezilát 0,12 A táblázatban megadott eredmények legalább négy patkányon kapott eredmények átlagát jelentik. A választott kísérleti körülmények között a mianserin kivételével az összes vizsgált vegyültek teljesen megfordították a gyomoralatti ideg izgatásának donidinnel előidézett gátlását. A mianserin esetében megfigyelt megfordítás legmagasabb áléke 36% volt, 4,4 mg/kg halmozott intravénás dózis befecskendezése után. A 3. táblázatból látható, hogy az 5. példa szerinti vegyidet és a phentolamin megközelítőleg azonos hatást fejtenek ki a clonidin in vivo preszinaptikus adrenerg a-receptor agonista tudásaival szsmben. Szemben 8 az in vitro adatokkal, amelyek szerint a yohimbin és 50 az 5. példa szerinti vegyidet preszinaptikus adrenerg a-receptor antagonista hatása hasonló (lásd a 2. táblázatot), agy-gerincroncsolt patkányokon végzett kísérletekben az utóbbi vegyidet megközelítőleg nyolcszor hatásosabb, mint a yohimbin (lásd a 3. táblázatot). 55 60
