190023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok és e vegyületek nem toxikus sóinak előállítására
190023 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új imidazolinil-származékok és e vegyületek nem toxikus sóinak előállítására. Az Indian Journal of Chemistry [18B, 254-256 (1979)] a 2-es helyzetben szubsztituált benzo-furán-származékokat ismertet; szubsztituensként szerepelhet amidin-, szubsztituált amidin-, 2-imidazolinil- vagy 2-tetrahidropirimidilil-csoport. E vegyületek kismértékű antibakteriális és antifungicid hatást mutatnak. Néhány kiválasztott vegyületet gyulladásgátló hatásra is vizsgáltak. Fenti közleményben leírták az (A) képlettel jelölt 2-(2-benzo-furil)-2-imidazolin vegyületet, de gyulladásgátló hatását ennek nem vizsgálták. A találmány szerinti megoldással új 2-[2(2,3-dihidrobenzo-furanil)]-2-imidazolin származékokat állíthatunk elő, amelyek pre-szinaptikus a2 -adreno-receptor antagonista hatást mutatnak. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, klór-, bróm- vagy fluoratom, R3 jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxi-, metoxicsoport, fluor-, klór- vagy szénatom. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül célszerűen azokat állítjuk elő, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metil-, hidroxi-, metoxi-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatommal rendelkeznek. A találmány tárgyához tartozik az (1) általános képletű vegyületek és ezek nem-toxikus sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A nem-toxikus sók képzéséhez alkalmazhatunk szervetlen savakat, mint sósavat, kénsavat vagy foszforsavat; szerves savakat, így például ecetsavat, propionsavat, malonsavat, borkősavat, borostyánkősavat, fumársavat, citromsavat vagy fahéjsavat. Célszerűen sósavas sót állítunk elő. A sympathicus idegrendszer adreno-receptorait hosszú időn keresztül két fő csoportra osztották: a és ß receptorokra. Újabban ezt a beosztást módosítani kellett, minthogy mindkét csoportban alcsoportokat különítettek el: a receptorok besorolása helyesen jelenleg: , a2 és 0i, ß2. Mind a ß, és ß2, továbbá aj adreno-receptorok elsősorban a sima izomsejtek felszínén (post-synapthicusan) helyezkednek el Az a2 adreno-receptorok ezzel szemben a noradrenergiás idegvégződéseken (pre-synapthicusan) helyezkednek el. Abban az esetben, ha fiziológiás körülmények között a receptorokat természetes transzmittorov segítségével — így noradrenalinnal — stimuláljuk, ez megakadályozza a sejten kívüli kapcsolást. Ilymódon a pre-synapthicus 'adreno-receptorok egy negatív visszacsatolást kezdeményeznek, ami szabályozza a synapsisban levő transzmittor koncentrációját. 3 Az a2 adreno-receptorok szelektív antagonizmusa akadályozza a negatív visszacsatolást, amely a sympathyicus idegvégződésekből felszabaduló noradrenalin hatására lép fel. Az ilyen behatás következtében a noradrenalin synapthicus koncentrációja megnövekszik, következésképpen fokozódik a sympathicus idegrendszer tevékenysége is. Az ilyen hatást mutató gyógyszer eredményesen alkalmazható olyan állapotokban, amelyek a központi és a perifériás idegrendszer post-szinaptikus acreno-receptorain a noradrenalin hiány miatt lépnek fel. Így például vegyületek alkalmazhatók endogén depreszszió, a szívműködés romlása vagy fokozott bronchus összehúzódás, így aszthmás állapotok és szénaláz esetében.Ismeretes, hogy a glükóz és a zsír metabolizmusa közvetlenül vagy közvetve (inzulin segítségével) befolyásolható az a2 adreno-receptorok mechanizmusának gátlásán keresztül (Berthelsen and Pettinger, Life Sciences, 1977, 21, 595). Az a2 adreno-receptor antagonists szerek az anyagcsere rendellenességek, így például diabetes vagy túlzott elhízás esetében lényeges szerepet játszhatnak. A tengeri malacok veséjében a proximális tubulusok jelentős mennyiségű a2 adreno-receptorokat tartalmaznak. Ezek aktivitása a nátrium-megkötést befolyásolja. (Young és Kuhar: Eur. J. Pharmac., 67, 493, 1980). Ebből következik, hogy az a2 adreno-receptor gátlók di urézist idézhetnek elő; ezért e vegyületek diuretikumként is hasznosíthatók. A pre-synapthicus a adreno-receptorok a Immorális folyamatokban is szerepet játszanak. így például megállapítást nyert, hogy az a2 adreno-receptor antagonisták meggátolják, az a2 adreno-receptorok agonistái pedig elősegítik a humán vérlemezek aggregációiát (Grant, J A. és Scrutton, M. C.: Nature, 1979, 277, 650) így például egy pre-synapthicus ü2 adreno-receptor antagonista anyag előnyös hatást fejt ki olyan patogén körülmények között, amikor a vérlemezek fokozott aggregációja jelentkezik, így például a migrén esetében (Hannington. Lancet, 2, 501, 1978). A szerzők azt észlelték, hogy a vérlemezkék abnormálisán megnövek.'dett aggregációja az, ami migrén görcsöket okoz. Fzért a pre-synapthicus a2 adreno-receptorok szelektív autagonistái a migrén ellen profilaktikus védelmet nyújt; nak. Ezen túlmenően, az ismert anti-migrén tulajdonsngu ergotamin akut hatása e vegyidet post-synapthicus oj adreno-receptor agonista tulajdonságának tulajdonítható (Hokkanen et al., Headache, 1978. május. 95). Ennek következtében azok a vegyületek, amelyek presynapthicus a2 adreno-receptor antagonista hatást, továbbá post-syanpthicus a2 adreno-receptor agonista f rlajdonságot mutatnak, különösen hasznosak a migrén profilaktikus és akut kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek nem toxikus sói előnyösen alkalmazhatók depresszió kezelésére. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek é; e vegyületek nem toxikus sóit tartalmazó készítmények ezenkívül jó eredménnyel használhatók a migrén kezelésére. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
