190021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek védőszililezésére bázikus jellegű szililezőszerrel
190021 3 4 A találmány tárgya eljárás penicillinek védőszüilezésére bázikus jellegű szililezőszer segítségével. Ismeretes, hogy cefalosponnokat alkalmas penicillinszármazékokból is elő lehet állítani gyűrűtágítással. A gyűrűtágítás savak és hő hatására mehet végbe, eközben azonban a penam-szerkezet érzékeny részeit, mindenekelőtt a 2-helyzetben levő karboxilcsoportot meg kell védeni. Ez például észter-védőcsoportok segítségével lehetséges. A karboxilcsoport észterezésére többféle védőcsoport is alkalmas [Gunda T., R. Farkas E., Jászberényi Cs., Bognár R.: Magyar Kémiai Folyóirat 84, 208-211 (1978)]. Ezek közül a trimetil-szilil-csoport az egyik legalkalmasabb, mert ez az észter könnyen kialakítható, és a gyűrűtágítás után az észtercsoport könnyen el is távolítható. A trimetil-szilil-csoport bevitelére általában olyan szilile zőszereket használnak, amelyekből a szilile zés során semleges melléktermék keletkezik, mert ez nem károsítja a penicillinmolekulát. Ilyen szililezőszer pl. az N,0-bisz-(trimetil-szilil)-acetamid és az N,N ^bisz-ftrimetil-szilil)-karbamid. Könnyen és olcsón hozzáférhető szililezőszer a trimetil-klór-szilán, ez azonban csak nagy bázisfelesleg mellett használható szilile zésre, mert a belőle felszabaduló sósav tönkreteszi a penicillinmolekulát. Bázikus mellékterméket eredményező szililezőszer alkalmazását egyedül Ver Weij és mtsai (1409425. sz. nagy-britanniai szabadalom) ismertetik. Az idézett szabadalmi leírás szerint ötszörös mólfeleslegű hexametil-diszilazánt használtak, de csak 48%-os (mikrobiológiai módszerrel 'meghatározott) cefalosporánsav termelést értek el. A találmány célja, hogy a penicillin -* cefalosporánsav átalakításra olyan eljárást dolgozzunk ki, amely olcsó és könnyen hozzáférhető reagensek használata mellett elég nagy kitermelés elérésével teszi lehetővé az átalakítást. A találmány alapja az a felismerés, hogy az említett átalakítás bázikus melléktermékeket eredményező szililezőszer alkalmazásával is végrehajtható olyan kitermeléssel, mint semleges szililezőszerek esetén, ha a reakcióelegybe egyidejűleg katalizátorként karbamidot vagy adott esetben 14 szénatomos alkoxi csoporttal vagy halogénatommal helyettesített N-fenil-karbamidot adagolunk. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás penicillinek védőszilile zésére bázikus jellegű szililezőszer segítségével, amikor a szililezést katalizátorként alkalmazott karbamid vagy N-aril-karbamid jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja, amikor vízmentes aromás oldószerben — előnyösen toluolban vagy xilolban — feloldjuk a szililezőszert, a katalizátort és a penidllinszármazékót, majd az elegy hőmérsékletét fokozatosan, 7-10 óra alatt emeljük 60 °C-ról 100—120 °C-ra. Az elegy visszahűtése után hozzáadjuk a gyűrűtágítást szolgáló acetil-bromid/ piri din-szuszpenziót. Az elegyet 2—2,5 óra hosszat 110 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, és vizes-savas hidrolízissel eltávolítjuk a védőcsoportot. Szililezőszerként bázikus szililezőszert, előnyösen he xametil-diszilazánt, katalizátorként N-fenil-karbamidot N-(helyettesített fenil)-karbamidot vagy karbamidot használunk. 5 A találmány szerinti módszer előnye, hogy a semleges mellékterméket eredményező, de több lépésben,nehezen előállítható, illetve drágán beszerezhető szililezőszer helyett könnyebben hozzáférhető, olcsóbb bázikus szililezőszert és katalizátorként olcsó karbamidot vagy N-aril- 10 karbamidot használ a penicillin karboxilcsoportjának megvédésére a semleges szililezőszerekkel azonos vagy azt megközelítő termelés elérése közben. Az alábbi táblázatban összefoglaljuk a találmány szerinti és az ismert eljárások termelési adatait: 15 Penicillin -*• cefalosporin gyűrűtágitás, átrendezés különböző szililezőszerekkel (A reakcióvázlat) Szililezőszer 20 Trimetil-klórszilán 25 30 Mono-(trimetilszilil)-acetamid 35 N,0-bisz-(trimetil-szililaeetamid N,N'-bisz-(tri- 40 metil-szilil)-karbamid Hexametil-disxilazán 45 Hexametil-dis/ilazán 4 lcarbamid 50 Hexametil-disdlazán 4 N-(p-klórfenil)- A -karbamid 55 + mikrobiológiai módszerekkel meghatározott termelés. Irodalom: 1. J. VERWEY: 1355 791 sz. angol szabadalom. 2. J. de KONING, H. J. KOOREMAN, H. S. TAN, J. 60 VER WEU: J. Org. Chem. 40 1 346-7 (1975). R Term. % Megjegyzés írod. ^ 5,42-szeres a-piko- ^ 1 lin mólarány 14-szeres piridin 1 0,0—1U , molar any 3,14-szeres N-metil-anilin mólarány 5,62-szeres a-pikolin mólarány 1 58+ 3 32-84+ 3 1 78 2 1 33-80+ 3 1 48+ 3 90 1 86 60 3
