190015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antraciklin-származékok előállítására
190015 vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel. Az oldószer lepárlása után kapott maradékót egy éjszakán át metanolban állni hagyjuk, utána a metanolt ledesztilláljuk, s így az N-trifluor-acetiM-demetoxi4 -epi-11-dezoxi-daunorubicin és N-trifluor-acetil-4-demetoxi4 '-7,9-tri-epi-11 -dezoxi-daunorubicin diasztereomér keverékéhez jutunk. A VRK vizsgálat szerint e vegyületek Rf értéke 0,13, illetve 0,16, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagéllemezen, kloroform és metanol 4:1 (térf./térf.) arányú elegyével végezzük. A tiszta diasztereoméreket úgy kapjuk, hogy elválasztást végzünk szilikagél-oszlopon való kromatografiával, eluáláshoz kloroform és aceton 97:3 (térf./térf.) arányú elegyét használjuk. így 0,34 g N-trifluor-acetil-4-demetoxi4 '-epi-11-dezoxi-daunorubicint kapunk, op.: 208- 210 °C, és N-trifluor-acetil4-demetoxi4',7,9-tri-epi-ll-dezoxi-daunorubicint nyerünk, op.: 198—200 °C. 3 g N-trifluor-acetil-4-demetoxi-4'-epi-11-dezoxi-daunorubicint 25 ml aceton és 25 ml 0,2N vizes nátronlúg-oldat elegyében oldunk, és 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd sósavval pH 3,5-re állítjuk, és a szennyezéseket kloroformos kirázással eltávolítjuk. Utána a vizes fázis pH értékét 8-ra állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálásával kis térfogatra töményítjük, metanolos hidrogén-klorid oldatot, majd utána étert adunk hozzá, s így kicsapódik a 4-demetoxi4'-epi-11-dezoxi-daunorubicin hidrokloridja (hozam 0,23 g), op.: 175-176 °C. A VRK vizsgálat szerint e vegyület Rf értéke 0,22, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroformmetanol-ecetsav 40:10:1 (térf./térf.) arányú elegy ével végezzük. VD—MS színkép: m/z 482 (MH+), 481 (M + ). NMR színkép (D20, 60 MHz): 51,35 (d, CH3-5 '), 2,42 (s, CH3CO-9), 290 (s, CH2-10), 3,2 -3,6 (m, H—3’, H—4'), 4,05 (m, H-5'), 5,25 (széles s, H-l', Wjj = 6 Hz), 6,96 (s, H-ll), 7,76 (s, széles, 4 aromás proton). A másik disztereomér N-trifluor-acetil-csoportjának hidrolízise útján analóg módon kapjuk a 4-demetoxi4', 7,9-tri-epi-l 1-dezoxi-daunorubicint. A VRK vizsgálat szerint e vegyület Rf értéke 0,24, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen, az előbbivel azonos oldószerrel végezzük. 17. példa 4-Demetoxirl 1-dezoxi-daunorubicin (X00-0169) és 4-demetoxi- 7,9-di-epi-l 1 -dezoxi-daunoru bicin előállítása 0,100 g racém 4-demetoxi-l 1-dezoxi-daunomicinon ((H) képletű vegyület, Rj = H, R2 — OH], és 0,11 g 2,3,6-trisz-dezoxi-3-tri fluor-a ce tárni do4-0-trifluor-acetil-a-L-lixo-piranozil-klorid [(III) képletű vegyület, Y = Cl, R6=CF3COO, R7 = H] kapcsolását a 16. példában leírt eljárás szerint végezve 4-demetoxi-l 1-dezoxi-N-trifluor-acetil-daunorubicint (Rf értéke 0,24) és a megfelelő 7,9-di-epi-származékot kapjük. Az N-trifluor-acetil-11-csoportot enyhe alkálikus hidrolízissel eltávolítva jutunk a 4-demetoxi-l 1 -dezoxi-daunorubicinhoz, amelyet hidrokloridja formájában különítünk el, op.: 194-195 °C, Rf értéke 0,17 [kifejlesztés kloroform-metanol-ecetsav 40:10:1 (térf./térf.) arányú elegyével], FD-MS színképe: m/z 482 (MH+), 481 (M + ); és a 4-demetoxi-7,9- -di-epi-ll-dezoxi-daunorubicinhoz, amelyet szintén hidrokloridja formájában különítünk el. 18. példa 4-Demetoxi-4',11-bisz-dezoxi-daunorubicin és 4-demetoxi-4’ ,1 l-bisz-dezoxi-7,9-di-epi-daurwmbicin előállítása A 9. példa szerint előállított 0,35 g racém 4-demetoxi-11-dezoxi-daunomicinon [(II) képletű vegyület, Ri = H, R2 = OH] és 0,245 g 2,3,4,6-tetra-dezoxi-3-trifluor-acetamido L-treo-pi-ranozil-klorid [(III) képletű vegyület, Y = Cl, R6 = R7 = H] kapcsolási reakcióját 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatban a 16. példában leírt eljárás szerint végezzük. Ezt követően kromatográfiás elválasztást végzünk szilikagél-oszlopon, eluáláshoz toluol és aceton 96:4 (térf./térf.) arányú elegyét használjuk. így 0,170 g 4-demetoxi4',ll-bisz-dezoxi-N-trifluor-acetil-daunorubicint [Rf értéke 0,53 Merck F254 szilikagél-lemezen, a kifejlesztést toluol és aceton 4:1 (térf./térf.) elegyével végezve] és 0,2 g 4-demetoxi4',l 1- -bisz-dezoxi-7,9-di-epi-N-trifluor-acetil-daunorubicint [Rf értéke 0,53 Merck F254 szilikagél-lemezen, a kifejlesztést toluol és aceton 4:1 (térf./térf.) arányú elegyével végezve] nyerünk. Az N-trifluor-acetil-csoport enyhén alkálikus hidrolízisével jutunk a 4-demetoxi4',ll-biszdezoxi-daunorubicinhoz, amelyet hidrokloridja formájában különítünk el, op.: 155-156 °C. A VRK vizsgálat szerint e vegyület Rf értéke 0,40, ha a kifejlesztést kloroform-metanol-ecetsav-víz 80:20:7:3 (térf./térf.) arányú elegyével végezzük. FD-MS színkép: m/z 466 (MH+), 465 (M + ). 19. példa 4-Demetoxi-l 1 -dezoxi-4 '-epi-doxorubicin (X00-0168) előállítása A 3 803 124 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás eljárásának segítségével, kiinduló anyagként 4-demetoxi-l 1-dezoxi-4'-epi-daunorubicint alkalmazva — melynek előállítása a 16. példa szerint történik - jutunk a címbeli vegyülethez, amelyet hidrokloridja formájában különítünk el. 12 20. példa 4-Demetoxi-l 1-dezoxi-doxorubicin előállítása A 3 803 124 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás eljárásának segítségével, kiinduló anyagként 4-demetoxi-l 1-dezoxi-daunorubicint alkalmazva —melynek előállítása a 17. példa szerint történik — a címbeli vegyü-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
