190015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antraciklin-származékok előállítására
190015 A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 40 ml diklór-metánban oldjuk, és 0,258 g m-klór-perbenzoesawal kezeljük. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot aceton és etanol elegyében oldjuk, és 30 ml IN nátronlúg-oldattal 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szokásos munkamód szerint eljárva a nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz kloroformot használunk. így a címbeli vegyületeket tiszta formában kapjuk. VRK vizsgálat szerint a (10) vegyület Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 98:2 (térf./térf.) elegy ével kifejlesztve Rf = 0,18 értéket mutat. El—MS színkép: m/e 336 (M + ), 318 (M-H20), 293 (M—CH3CO), 275 (M—CH3CO—H20). NMR színkép (CDC13,80 MHz): 51,95 (m, 2H, H-8) 2,38 (s, 3H, COCH3), 3,01 (m, 4H, H-7, H-10), 3,83 (s, 1H, OH—9), 7,64 (s, 1H, H-6), 7,70-8,3 (m, 4H, arom.), 13,03 (s, 1H, OH—11). IR színkép (KBr): 1620 cm-1 (kötött kinon-karbonil), 1665 cm-1 (szabad kinon-karbonil), 1705 cm-1 (keton-karbonil). UV-Vis (CHCI3) színkép: 250,267,414 nm. VRK vizsgálat szerint a (11) képletű vegyület Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 98:2 (térf./térf.) arányú elegyében kifejlesztve Rf = 0,15 értéket mutat. El—MS színkép: m/e 336 (M + ). NMR színkép (CDC13,80 MHz): 52,0 (m, 2H, H-8), 238 (s, 3H, COCH3), 2,75-3,28 (két d, J=17,4 Hz, 2H, H-10), 3,0 (m, 2H, H-7), 3,75 (s, 1H, OH-9), 7,51 (s, 1H, H—11 ), 7,7-8,4 (m, 4H, arom.), 12,99 (s, 1H, OH-6). UV-Vis színkép (CHd3): 250, 267,414 nm. IR színkép (KBr): 1625 cm-1 (kötött kinon-karbonil), 1665 cm-1 (szabad kinon-karbonil), 1705 cm-1 (keton-karbonil). 7 8. példa (±)-4-Demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon [(II) képletű vegyület, Rí = OH, R2 =H] előállítása 0,5 g 7. példa szerint előállított (±)-4-demetoxi-6,7- -bisz-dezoxi-daunomidnon [(10) képletű vegyület], 50 ml benzol, 1,2 ml etilén-glikol és 0,045 g p-toluolszulfonsav elegyét 4 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. így 0,4 g megfelelő 13-ketál-származék közvetlenül kikristályosodik lehűlés után a reakcióelegyből. Ezt a vegyületet 250 ml széntetrakloridban oldjuk, és 0,46 g 2,2'-azo-bisz-izo-butironitril jelenlétében 45 °C hőmérsékleten 6 órán át kezeljük 2 ml olyan oldattal, mely 32 ml széntetrakloridban 3,2 g brómot tartalmaz. Lehűlés után a reakcióelegyet vizes nátronlúg-oldattal extraháljuk, a színezett vizes fázist pH 8,5-re állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, és kis térfogatra bepároljuk. így 0,11 g kristályos 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinQn-13-ketált kapunk, VRK vizsgálat szerint e vegyület Rf értéke 0,21, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 9:1 (térf./térf.) arányú keverékével végezzük. El—MS színkép : m/e 3 96 (M + ). NMR színkép (CDC13): 51,47 (s, 3H, 14-CH3), 1,53 (s, 1H, OH^9), 2,27 (ddd, 2H, H-8, J=14,5 Hz, 4,5 Hz, 6,0 Hz), 3,02 (dd, 2H, H-10, J=17,5 Hz), 3,90 (d, 1H, OH—7, J=10,5 Hz), 4,09 (s, 4H, 0CH2CH20), 4,90 (dd, 1H, H-7, J=4,5, 6,0 Hz), 7,85 8,26 (m,4H arom.), 7,98 (s, 1H, H-6), 13,11 (s, 1H, OH-11). IR színkép (KBr): 1620 cm-1 (kötött kinon-karbonil), ] 670 cm-1 (szabad kinon-karbonil). Végül a ketál-csoport hidrolízisét úgy végezzük, hogy a keiált szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk hidrogén-klorid vizes oldatával acetonban (300 ml 0,25N oldat). A (II) képletű vegyület (Rj = OH, R2 = H) Rf értéke a VRK vizsgálat szerint 0,24, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 9:1 térf./térf.) arányú elegyével végezzük. FD-MS színkép: m/z 352 (M + ). NMR színkép (CDC13, 270 MHz): 52,42 (s, 3H, COCH3), 2,98 (d, 1H, Hax-10, Jgem 17,9 Hz), 3,13 (d, 1H, He—10, Jggm 17,9 Hz), 4,07 (d, OH-7, J=10 Hz), 4,46 (s, OH-9), 4,93 (m, Hequ-7, J=10 Hz, D20 hozzáadása után Wjf = 8 Hz), 7,99 (s, H-6), 13,07 (s, OH-11). 9. péUa ( ±)-4-Demetoxi-l 1 -dezoxi-daunomic'mon [(H) képletű vegyület, Rí =H,R2 = OH] előállítása A 7. példa szerint előállított (11) képletű vegyület a 8. példában leírt eljárással alakítjuk át a címbeli vegyületté. A VRK vizsgálat szerint a (II) képletű vegyület (Rí = H, R2 = OH) Rf értéke 0,34, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 9:1 (térf./térf.) arányú elegyével végezzük. NMR színkép (CDCl3/DMSO-d6, 60 MHz): 52,42 (s, CH3CO), 3,08 (d, Hax-10, Jgem=18 Hz), 3,28 (d, Hequ-10, Jgem 18 Hz), 5,32 (m, Hequ-7, WH=10 Hz), 6,62 (s, H—11), 13,24 (s, OH-6), 7,7-8,5 (m, 4 aromás proton). 8 10. példa 4-Demetoxi-6-dezoxi-daunorubicin (X00—01 70) és 7,9-di-epi-4-demetoxi-6-dezoxi-daunorubicin előállítása 0,065 g 8. példa szerint előállított, racém 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon [(II) képletű vegyület, R! = OH, R2 = H] és 45 ml vízmentes diklór-metán oldatához 1 g molekulaszitát (4 Â Merck), továbbá 0,079 g 2,3,6-trisz-dezoxi-3-trifluor-acetamido-4-0-trifluor-acetil-a-L-lixo-piranozil-klorid [(III) képletű vegyület, Y = Cl, R6=CF3COO, R7 = H], 0,029 ml szim.-kollidin, 0,057 g trifluor-metán-szulfonsav-ezüstsó és 2 ml vízmentes éter oldatát adjuk. Szobahőmérsékleten 2 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
