189997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor-ellenes kinazolin-származékok előállítására
1 2 189.997 IV, Táblázat 3. példa vegyülete: B 16 melanóma Kezelés menete Dózis ATI napok Hatás ATI Átlagos súlyváltozás g Túlélők a 10. napon 1,5,9. nap 120 TOX TOX-3,5 5/10 80 41,0 178-1,7 9/10 (2)x 40 35,0 152-0,2 10/10 20 29,5 128-0,3 10/10 1—9 nap 60 30,0 130-2,4 10/10 40 36,5 159-2,1 10/10 (3)x 20 36,0 156-1,8 10/10 10 31,0 135-1,0 10/10 sóoldat 23,0 — + 2,3 10/10 x Boncolásnál vizuális megfigyelés alapján daganat-mentes Tumor oltóanyag: 0,5 ml i.p. bevitt 10% szuszpenzió Kísérleti állat: BDFj p egér TOX: < 7/10 eleven egér a 10. napon ÁTI: átlagos túlélési idő V. Táblázat 3. példa vegyülete: Lewis tüdő carcinoma Kezelés Dózis ÁTI Batáo Átlagos Túlélők a menete napok ATI súlyváltozás g 10. nap 1,5,9. nap 80 60 >60,0 >60,0 >400 2 400-0,8-0,5 10/10 (6)x 10/10 (6)x 40 20,0 133-0,5 10/10 (4)x 1-9 nap 60 19,0 127-2,0 8/10 (3)x 40 >o0,0 2-400-1,4 10/10 (7)x 20 20,0 133-0,5 10/10 (3)x sóoldat 15,0--0,4 10/10 x Daganat-mentes Tumor oltóanyag: 106 daganat brei sejt, i. p Kísérleti állat: BDFi p egér TOX: <7/10 eleven egér a 10. napon ATI: átlagos túlélési idő A találmány szerinti vegyúleteket a (11) általános képletű termékből állítjuk elő, amelyben R2 és R4 jelentése a fenti, Ra és Rb közül az egyik hidrogénatom és a másik metilcsoport. A (II) általános képletű vegyületet epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinne! reagáltatjuk bázis jelenlétében. A reakció során inert szerves folyékony közeget használunk 25-150 °C közötti hőmérsékleten. Megfelelő bázis a nátrium- és kálium-hidroxid,-alkoxidok és -karbonátok. Megfelelő inert szerves folyadék az etanol, propanol, butanol, dibutil-éter, tetrahidro-fu-50 rán, benzol, toluol, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, etilénglikol, dimetil-éter, etilénglikol-monometil-éter, hexametil-foszforamíd és más alkanolok, éterek és szénhdirogének. Előnyö- 55 sen olyan oldószert használunk, amelyben a reagáló anyagok oldódnak. Néhány esetben 18-korona-6 korona-éterek katalizátorként való használata előnyös. Előnyösen finoman elporított kálium-karbonátot használunk bázisként dimetil-szulfoxidban és epibrómhidrin reagenst körülbelül 25 °C hőmérsékle- 60 ten, amint azt a 3. példa ismerteti. 4
