189981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-21-alkoholok szerves karbonsavakkal képezett észtereinek az előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képlett!, pregnán-sorba tartozó, helyi gyulladáscsökkentő hatású, 21-helyzetben észterezett szterdd-származékok - ahol A és B egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratomot, G hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot, a kötés egyszeres vagy kétszeres szén-szén kötést, R egy hidroxil- vagy amino- vagy egy hidroxil- és egy amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot, vagy egy piridil- vagy piridin-2,6-dül-csoportot jelent, E jelentése hidrogénatom, és ekkor L is hidrogénatomot jelent, vagy E és L együttesen egy -C(R1R'a VO- általános képletű csoportot jelent, amelyben R1 és R3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, és n jelentése 1 vagy 2 - előállítására. Ismeretes, hogy a szteroid-21-alkoholok különféle karbonsavakkal képezett észtereit igen széles körben alkalmazzák a gyógyászatban (vö.: N. Applezweig, Steroid Drugs, Holden-Day Inc., San Francisco-London-Amsterdam 1964.). Az ilyen szteroid-21-észterek előállítására általában az alkohdok észterezésére a szerves kémiában alkalmazott módszerek alkalmazhatók, a szteroid-vázon jelenlevő helyettesítők és esetleges kettőskötések reakciókészsége és egymásra gyakorolt hatása azonban a legtöbb esetben korlátozza az adott észter optimális előállítására alkalmazható módszerek körét. Ezért mindenfajta szteroid-21 -alkohol-karbonsavészter előállítására alkalmas általános módszer nem ismeretes, hanem az egyes esetekben előnyösen alkalmazható észterezési eljárást az adott esetben észterezendő szterdd-21- -alkohol váz-helyettesítőínek és az észterező karbonsav szerkezetének a figyelembevételével kell megválasztani. Általában a következő típusú módszerek használatosak a szteroid-21-alkoholok észtereinek az előállítására : 1. a szterdd-21-alkoholt az észterező sav valamely reakcióképes származékaival reagáltatják, 2. a szteroid-21-alkohol valamely reakcióképes származékát reagáltatják az észterező savval vagy annak reakcióképes származékával, 3. indirekt észterezési módszerek, amelyeket különösen olyankor alkalmaznak, amikor nem magát a szteroid-21-alkoholt, hanem annak valamely származékát, például a 21-mezil-származékot alkalmazzák az észter előállításának kiindulási anyagaként. Az első helyen említett módszer minden esetében [így például a 349.684. sz. szovjet szabadalmi leírás szerint is] a szteroid-21-alkoholt rendszerint az észterező sav anhidridjével reagáltatják bázisos jellegű anyagok, például alkánsavak alkálifém- és alkáliföldfém-sói jelenlétében. Ez a módszer főleg olyan esetekben alkalmazható, amikor az észterező sav anhidridje vagy halogenidje könnyen és jó hozammal állítható elő. Nem alkalmazható olyan esetekben, amikor az észterező sav reakcióképes csoportokat, például hidroxil-, amino-, karboxiî-, észter- vagy hasonló csoportokat tartalmaz, amelyek nem kívánatos módon szintén reakcióba lépnek az anhidrid vagy észter képzése során. A savkloridok ugyan az esetek többségében jó hozamokkal állíthatók elő, a nyers savklorid tisztítása és a savklorid állás közbeni bomlása azonban gyakran okoz nehézségeket. A savanhidridek általában csak a rövidszénláncú karbonsavak esetében állíthatók könnyen elő, ezért ezeket általában csak az ecetsav- és propionsavészterek előállításánál alkalmazzák. Emellett az anhldridekkel történő észterezésnél a két savgyök közül csak az egyik vesz részt a reakcióban, ami különösen a költségesebb vagy nehezebben előállítható anhídridek esetében gazdaságossági szempontból is hátrányos. A másik említett általános módszer, a szteroid-21- -alkoholok valamely reakdóképes származékának az észterező savval vagy származékával való reagáltatása esetében a szteroid-21-alkohol reakcióképes származékaként főleg a mezilátot vagy tozilátot reagáltatják az észterező sav valamely sójával, rendszerint a kálium- vagy nátriumsóval. A karbonsavak ilyen sói könnyen elkészíthetők ugyan, de ismeretes, hogy számos karbonsav alkálifémsói hajlamosak kristályvíz felvételére és erősen higroszkóposak. Minthogy az észterezési reakciót általában vízmentes körülmények között kell lefolytatni, az észterező sav sójának vízmentesítése külön problémát képez, amit rendszerint csak ömlesztéssel (például a kálium- vagy nátrium-acetát esetében) vagy hosszadalmas szárítással lehet megoldani, mindkét művelet ipari méretekben való kivitelezése nehézségekkel jár. Az indirekt észterezési módszereket főként olyan esetekben alkalmazzák, amikor a 21 -helyzetben helyettesítetlen szteroidból kívánnak valamely 21-észtert előállítani. Ilyenkor először egy 21-halogén-származékot, főként a 21-bróm- vagy 21-jód-származékot állítják elő, majd ezt reagáltatják az észterező sav valamely reakcióképes származékával, például alkálifémsójával. Ezek a reakciók általában csak 80% körüli hozammal vitelezhetők ki. Az eddigi irodalom alapján tehát úgy látszik, hogy a szteroid-21-alkohol észtereinek előállítására általánosan alkalmazható előnyös módszer nem áll rendelkezésre és az egyes esetekben említett optimálisan 90% körüli hozamok is csak az egyszerűbb szerkezetű, például más észterezhető csoportokat nem tartalmazó szteroidok egyszerű alifás, cikloalifás vagy aromás karbonsavakkal való észterezése során érhetők el, de már például helyettesített aromás karbonsavakkal való észterezéseknél csak 60% körüli hozamokra lehet számítani. Az észterezhető, acilezhető csoportot tartalmazó karbonsavakra azonban ezek a módszerek nem alkalmasak, mert a sav adleződése, észtereződése folytán mellékreakdókra nyílik lehetőség. Ez egyrészt a kitermelést csökkenti, másrészt bonyolult tisztítási műveleteket tesz szükségessé a tiszta termék előállítására . Az esetek nagy részében a mellékreakciók dominálnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással mindezek a hátrányok kiküszöbölhetők és egyszerű, ipari körülmények között is könynyen biztosítható reakciókörülmények között állíthatók elő az (I) általános képle tű szteroid-származékok. Igen jelentés az az előny is, hogy az eljárás csaknem kvantitatív kitermeléssel szolgáltatja a célvegyületeket. Az eljáráshoz nem szükségesek vízmentes reagensek, kiindulási anyagok, mert a szintézis kétfázisú, vizes-szerves oldószeres rendszerben történik. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (III) általános képletű karbonsavat - ahol R és 189.981 5 10 15 20 2! 30 35 40 45 50 55 60 2
