189974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4-trinor-M-inter-fenilidén-PGI2 származékok előállítására
1 2 észterből 2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 6,-aminoPGI2-me tilésztert (Rf - 0,45, futtató: izopropanol (UZ = 7:3) c) 2,3,4-trinor-l ,5-intcr-m-fenilén-5-jód-16-acetamido-PGlj -metilészterből 2,3,4 trinor-1,5-i^ter-m-fenilén-16-acetamido-PGI2- -metilész.tert (Rf = 0,70, futtató = izopropanol (UZ = * 8:3) d) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenílén-5-jód-benzoilamino-PGIi -metilészterből 2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilcn-l6-benzoilaroino-PGIj-metilésztcrt (Rf = 0,74 izopropanol (UZ = 73) e) 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inler-m-fenilén-5-j0d-16-aniino-16-fenii-PGIi -metilészterből 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5-inter-m-fcnilén-16- -amino-16-fenil-PGf2 -nietilésztert (Pf = 0,49, izopropanol/víz = 7:3) 0 2,3,4,18,19,20-hexanor-l ,5-inter-m-fenilén-5--jód-16-amino-l 7-fenil-PGU -metilészterből 2.3.4.18.19.20- hexanor-2,5-inter-ni-feniIén-16-amino-17Íénil-PGIj -nietilésztert (Rf = 0,53, izopropanol/víz -73) 2. példa 2.3.4.18.19.20- hexanor-,l ,5-inter-m-fenilén-l 6-acetilamino-17-fenil-PGl2 -metilészter/I általános képletben R5 = -CH3, R4 = -CH-R6 ahol R6 = benzil-csoport, Z = NHCOCHj, R1, R2, R3 =H). Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 253,5 mg (0,4085 mM) 2,3,4,18,19,20-hexanor-1,5-inter-m-fenilén-5-jód-16-acetilamino-17-fenil-PGIi-metilészterből indulunk ki, és így 168,04 mg (83,5%) cím szerinti terméket kapunk, melynek vékonyrétegkromatográfiás jellemzői: Szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5717) etil-acetát futtatóval a cím szerinti vegyület Z-izomerje 0,23 = = Rf értéket, az E izomeije pedig 0,25 = Rf értéket ad. 3. példa 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16-fenoxi-PGIí-nátriumsó (I általános képletben R’, R2 és R3 = H, R4 = £H2 -O-Ph, R5 = Na) 338,7 mg (0,78 mM) 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20- -heptanor-1,5-inter-m-fenilén-l 6-fenoxi-PGI2 -metilésztert feloldunk 2 ml metanolban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 1,86 ml (0,93 mM) 0,5 M-os metanolos nátriumliidroxid oldatot adunk. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot petroíéterrel felszuszpendáljuk, majd a petrolétert dekantáljuk. így 340,4 mg (98%) cím szerinti terméket kapunk. A termék analitikai jellemzői: Rétegkiomatográfia: Rf = 0,43 (Benzol:Dioxán:ecetsav = 20:10:1 oldószerelegyben) 1H-NMR (ditermetanol) 5,32 (széles s, 1H, 5-helyzetű protonok) 5,45-5,77 (m, 2H, olefin protonok) 6,9-7,5 (m, 6H aromás protonok) 7,5-8,15 (m, 3H,aromás protonok) A példa szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 5(E)-2,3,4-17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16-fenoxi-PGIj-nátriumsó (Rf = 0,41, BenzoEDioxániicctsav = 20:10:1) *H-NMR (deuterometanol) = 5,5-5,7 (ni, 2H, olefin protonok) 5,95 (széles s, 1H, 5-helyzctű protonok) 6,9-8,15 (m, 9H, aromás protonok) 5(E,Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-feniién-16,-(3-tnfluormetil-fenoxi)-PGIj-nátriumsó. Rf * -- 0,47 (Benzol-DioxániEcetsav = 20:10:1) 5(Z)-2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-metil-PGI3 - nátriumsó NMR (deuterometanol) = 0,89 (t, 3H, CH3-) 5,25 (s, ’H, 5-helyzetű protonok) Rf = 0,42 (benzol:dioxán: ecetsav = 20:10:1) 5(E)-2,3,4,-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-metiI-PGIj - -nátriumsó (NMR (deuterometanol) = 0,89 (t, 3H, CH3-) 5,90 (2, 1H, 5-helyzetű proton) Rf = 0,40 (benzol :dioxán.-ecetsav = 20:10:1) 5(E,Z)-2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-etil-PGI2 - -nátriumsó (Rf = 0,44 és 0,41 (benzol:dioxán ecetsav = 20:10:1) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-feníIén-16-amino-PGI2-nátríumsó (Rf = 0,3 izopropanol:víz = 7:3) 2.3.4- trinor-,l ,5-inter-m-fenilén-l 6-acetamido-PGI2 - -nátriumsó (Rf 0,6 izopropanol.vz = 7:3) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l6-benzoilamino-FGI2 -nátriumsó (Rf = 0,61 izopropanol:víz = 7J) 2 3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16- -amino-I6-fenil-PGI2-nátriumsó (Rf = 0,36 izopropanobuz = 7:3) 2.3,4,18,19,20-hexanor-1,5-inter-m-fenilén-l 6-amino-1 7-fenil-PGI2 -nátriumsó (Rf = 0,38 izopropanolrvíz = = 7:3) 4. példa 5(Z)-2,3,4,16,18,1 9,20-Heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-l 6-fenoxi-PGI2 -diciklohexil-amin-só (I általános képletben R1, R2 , R3 = H, R4 = -CH2-0-Ph, R5 = diciklohexilamin) 399 mg (0,906 mM) 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptaiior-1,5-inter-m-fenilén-l 6-fenoxi-PGI2 -nátriumsót feloldunk 5 ml vízben, majd hozzáadunk 5 ml telített konyhasó oldatot és 20 ml etilacetátot. Az elegyet 0 'C-ra hűtjük és keverés közben 1 mólos vizes oxálsav oldattal a pH-t 4—5 érték közé állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és az oldószert csőkkel tett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott savat feloldjuk 2,5 ml éterben, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 195 mg (1,08 mM) diciklohexil-amint adunk 1 ml éterben feloldva. Ezután az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot petioléterrel eldörzsöljük, majd a petrolétert dekantáljuk. így 528 mg (97%) cím szerinti terméket kapunk. Rf 0,43 (benzol:dioxánKcetsav = 20:10:1 oldószer elegyben) A fentiek szerint állítjuk elő a következő vegyületeket : 5(z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-,l ,5-inter-m-fenilén-16-fenoxi-PGI2-ammóniumsó, Rf = 0,59 (benzol :dioxán:ecetsav = 20:10:1) 5< Z)-2,3,4,l 7,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-l6-fenoxi-OGI2-dimetiIaminsó, Rf = 0,43 (benzol :dioxánscetsav = 20:10:1) 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-15-fenoxi-PGI2-tetrabutilammóniumsó Rf = 0,43 (benzol :dioxán .ecetsav = 20:10:1) 5(r)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenílén-lo-fenoxi-PGI2-trisz(hidroximetil)-metilén-amin-só, Rf = 0,59 (benzol.-dioxánscetsav = 20:10:1) 5. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-metil-11,15- -diacetoxi-PGI2-metilészter (I általános képletben R* 189.974 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
