189946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-amino-3,4,6,7-tetrahidro-(4H)-pirimido [6,1-a] izokinolin-4-on-származékok előállítására
3 189946 4 A tatálmány tárgya új eljárás az értékeB farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező, (I) általános képletü Bzubsztituált 2-imino-3,- 4, 6, 7-tetrahidro-4(4H)-pirimido-/6, 1-a/izokinolin-4-on-származékok előállítására. Az (I) általános képletben R1 és RJ jelentése 1-4 szénalomos allkilcsoport és R3 jelentése 1-4 Bzénatomos alkilcsoportokkal többszörösen BZubBztituált fenilcsoport. Az (I) általános képlelű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy 1) egy (II) általános képletü 2—(3, 4-dialkoxi-feml)-etilaminl - a (II) általános képletben R1 jelentése a fenti -a) egy (III) általános képlelű izocianátlal - a (III) általános képletben R3 jelentése a fenti - szénhidrogénekben, klórozott szénhidrogénekben, ketonokban, éterekben vagy észterekben -10 «C és +100 ®C közötti hőmérsékleten vagy b) egy (V) általános képletü karbamidsav-fenilészterrel - az (V) általános ki pletben RJ jelentése a fenti - rövid szénláncú alkanolban, toluolban vagy etil-acetátban 50-150 °C-on reagáltatunk, 2) a kapott (IV) általános képletü karbaroidszárrr.azékot - a (IV) általános képletben Rl és R3 jelentése a fenti - egy (VI) általános képletü malon8avé8zterrel - a (VI) általános képletben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - közömbös szénhidrogénben vagy rövid Bzénláncú alkanolban 10-30 órán át végzett forralás közben bázikus katalizátor jelenlétében reagéltatjuk, majd 3) az így kapott (VII) általános képletü barbitursav-származékot - a (VII) általános képletben R1 éB R! jelentése a fenti - adott esetben közömbös szerves oldószerben forralás közben egy foszforhalogeniddel reagáltatjuk és 4) a kapott (VIII) általános képletü közbenső terméket - a (VIII) általános képletben R1 és Rs jelentése a fenti, míg X jelentése klór- vagy brómatom és Y* halogénvagy foszforhalogenid-aniont jelent - egy (IX) általános képletü arainnal - a (IX) általános képletben R3 jelentése a fenti - szerves oldószerben és segédbázis gyanánt piridin, trietil-amin vagy 1,5-diazabiciklo[5. 4. OJundekán jelenlétében reagéltatjuk. A 2 847 693 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett előállítási módszerrel szemben a találmány szerinti eljárás előnye abban áll, hogy, egy, illetve kél lépéssel rővidebb, és összhozama nagyobb; továbbá, a Lalélmány szerinti eljárás alkalmazása sorén nem kell számolni azzal a nehézséggel, hogy az (I) általános képletü vegyületeket a nem kívánt izomerektől megszabadítsuk. A fentebb idézett közrebocsátási irat szerint ugyanis, ha az (I) általános képletü vegyületek 3-as helyzetében szubsztituens jelenléte megkívánt, akkor azokat az (1) általános képletü vegyületeket, ahol RJ jelentése hidrogénatom, az eljárás utolsó lépésében aíkilezve jutnak azokhoz az (I) általános képletü vegyületekhez, ahol RJ jelentése alkilcsoport. E reakció Borán részben az exociklusos (gyűrűn kívüli) nitrogénatom is alkilezódik, s így az (I) általános képletü vegyület nem kívánt izomerje képződik, amelyet egy külön tisztítási lépésben kell eltávolítani. A találmány Bzerinli eljárás során ilyen izomer képződése kizárt. A találmány szerinti eljárás első lépésében egy (II) általános képletü 2-(3, 4-dialkoxi-fenil)-atil-amint valamilyen (III) általános képletü izocianáital egy (IV) általános képletű karbamidszármazékká alakítunk. E kölcsönhatást közömböB oldószerben . játszatjuk le: alkalmas oldószerek a szénhidrogének, igy a toluol vagy pelroléter; a klórozott szénhidrogének, így a diklór-metán; ketonok, igy az aceton; éterek, igy a diizopropil-éter, di(tercier-buíil)-éter, telrahidrofurán vagy az 1, 2-dimetoxi-etán; vagy az észterek, igy az etil-acetát; valamint az acetonilríl. Előnyös az olyan oldószerek alkalmazása, amelyekből a reakció eredményeként kapott, (IV) általános képletü karbamid közvetlenül kikristályosodik. A reagéltatáBt -10 °C és +100 ®C közötti hőmérséklettartományban végezzük, előnyösen 0-50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja Bzerint a (II) általános képletü 2— (3, 4-dialkoxi-fenil)-etil-amint toluolban oldjuk, és - adott esetben jéghűtés közben - egy mól (III) általános képletü alkil-izocianátol csepegtetünk hozzá. A reakció befejeződése után a kapott (IV) általános képletü karbamidszármazékol leszivatással szűrjük, vagy az oldószer ledesztillélása után elkülönítjük. A (IV) általános képletü karbamidok előállítása céljából úgy is eljárhatunk, hogy egy (II) általános képlelű amint valamilyen (V) általános képletü alkil-karbaminsav-észterrel reagáltatunk. E reakcióhoz bármilyen, közhasználatú szerves oldószert alkalmazhatunk, előnyös a kis tnolekulasúlyú alkoholok, így a metanol vagy izopropanol, vagy a toluol vagy etil-acetát használata. A reakciót 50 ®C éB 150 °C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint egy (V) általános képletü alkil-karbaminsav-fenil-észtert - ahol R* jelentése fenilcsoport - forró izopropanolban reagáltatunk egy (II) általános képletü fenil-etil-aminnal. A reakció befejeződése után az oldószert és a képződött fenolt vákuumban ledesztilléljuk, és a visszamaradó (IV) általános képletü karba-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
