189936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamid-csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására
2 189936 3 A találmány tárgya új eljárás két, karbonsavamid-csoporton keresztül kapcsolódó Bzervea csoportot tartalmazó vegyületek különösen peptidek előállítására. Karbonsavamid- és peptidkötések kialakítására számos eljárás ismert (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XV kötet, II. rész, 1-364 oldal; Angew. Chemie 92, 129 (1980)1. Ezek az eljárások különböző eredménnyel mind arra irányulnak, hogy a peptidszintézis racemizálódásmentes legyen, egyszerűen, enyhe reakciókörülmények között legyen kivitelezhető, a termék nagy kitermeléssel, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból legyen előállítható. Az 56 618 számú európai közrebocsátási irat olyan eljárást ismertet karbonsavamidok előállítására, mely szerint a karboxil-csoportot tartalmazó vegyületet dialkil-foszfinsavanhidrid jelenlétében szabad aminocsoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatják. A reakció során szabaddá váló dialkil-foszfinsavat a reakció kezdetén a reakcióelegyhez adagolt feleslegben alkalmazott szerves bázissal vagy bázikus pufferrel kötik meg. A találmányunk szerinti eljárással új gazdaságos szintézisutat dolgoztunk ki két, karbonsavamid-csoporton keresztül kapcsolódó szerves csoportot tartalmazó vegyületek előállítására. Azt tapasztaltuk, hogy két, karbonsavamid-csoporton keresztül kapcsolódó szerves csoportot tartalmazó vegyületeket, különösen oligopeptideket a későbbiekben megadott enyhe reakciókörülmények között 95%-ot is elérő kitermeléssel állíthatunk elő, ha kívánt esetben védett aminocsoportot tartalmazó vegyületet, legfeljebb ötszörös moláris feleslege di( 1—4 szénatomos alkil)- foszfinsavanhidrid jelenlétében kívánt esetben védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatunk inert szerves oldószerben, vagy víznek és szerves oldószernek homogén vagy heterogén elegyóben -5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Az új eljárásra az jellemző, hogy a reakció alatt a reakcióelegy hidrogénion-koncentrációját tercier amin vagy vizes alkálifém-hidroxíd-oldat adagolásával 5-10 értéken (látszólagos pH-érték) tartjuk. A védócsoportok a peptidszintézist kővetően ismert módon hasíthatók le. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott di( 1—4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidrideket az (I) általános képlet jellemzi. A képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporl. Az R szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek. Előnyösek azok az anhidridek, amelyekben a foszforatom azonosan van helyettesítve. A találmány szerinti alkalmazott di(l-4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidridek színtelen folyadékok. Szobahőmérsékleten stabilak és csökkentett nyomáson bomlás nélkül desztillálhatók. A legtöbb esetben jól oldódnak nem-vizes oldószerekben, különösen lipid-oldószerekben, így kloroformban vagy metilén-kloridban, de poláros oldószerekben is, így dime til-f or mamid ban vagy dimetil-acetamid ban. A di(l-4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidridek példáiként megemlítjük a következő vegyületeket; metil-etil-foszfinsavanh id rid, metil-propil-foszfinsavanh idrid, metil-butil-foszfinBavanhidrid, dietil-foszfinsavanhidrid, di-n-propil-foszfinsavanhidrid, di- n-butil-foszfinsavanhidrid A di( 1—4 szónatomo8 alkil)-foszfinsavanhidrideket ismert módon állíthatjuk elő például úgy, hogy a di(l-4 szénatomos alkil)— -foszfinsav-kloridot di( 1—4 szénatomos alkil)-foszfinsav-alkilészterrel reagáltatjuk 150- -160 °C hőmérsékleten (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, G. Thieme Kiadó Stuttgart 1963, XII. kötet, 266 és azt követő oldalai). Különösen előnyösek azok az eljárások, amelyekben di( 1—4 szénatomos alkil)-foszfinsavat, ennek sóját vagy észterét foszgér.nel reagáltatjuk (2 129 583 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás és 2 225 545 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). A találmány szerinti eljárást előnyösen kevert-vizes, egy- vagy kétfázisú rendszerben, szűk pH-tartományon belül, előnyösen állandó pH-érték mellett folytatjuk le. A reakcióelegy pH-értéke 5-10 lehet, előnyösen semleges vagy gyengén savas közegben dolgozunk. Különösen előnyős az 5,0 és 7,0 közötti pH-érték. Lefolytathatjuk azonban a szintézist gyengén lúgos közegben is. A pH-értéket előnyösen tömény vizes alkálifém-hidroxid-oldattal állítjuk be, de használhatunk szerves tercier aminokat, így N-etil-morfolínt, trietil-amint vagy legfeljebb 6 szénatomos trialkil-aminokat is. A találmány szerinti eljárásban az oligopeptidek előállítására kiindulási anyagként egyrészt védett karboxil-csoportial rendelkező amirosavat vagy pepiidet, másrészt védett aminocsoportlal rendelkező aminosaval vagy pepiidet alkalmazunk. A karboxilcsoport védelmére minden, a peptidBzintéziseknél ismert védőcsoport alkalmazható. Különösen alkalmasak egyenes vagy elágazó szénláncú alifás alkoholok, Így metanol, etanol vagy terc-butanol észterei. Ugyancsak alkalmazhatók aralifás alkoholok, így a tenzil-alkohol vagy a difenil-metil-karbinol észterei is. Az aminocsoport védelmére szintén a peptidszintézisekből ismert védócsoportok használhatók. Különösen alkalmas a benziloxikarbonil-csoport és a terc-butoxi-karbonilcsoporl. Oldószerként a peptidszintézisekből ismert inert oldószerek, például metilén-klorid, kloroform, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dioxán vagy tetrahidrofurán alkalmazhatók. Ha a reakciót egy fázisban, kevert-vizes rendszerben folytatjuk le, akkor víznek és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
