189929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 béta-kolesztanil- és 3béta-sztigmasztanil-foszfát-származék előállítására
7 189929 8 Az (1) általános képletű vegyülelekel és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inert hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyag pl. orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, bevonatos tabtelLa, drazsé, köményes lágyzselatin-kapszula, oldat, emulzió vagy szuszponzió) készíthető ki. A gyógyászati készítményeket a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vogy ülőtől vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot inert szervetlen vagy szerves hordozóanyaggal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék ós kemény zselatin-kapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. laklózl, kukoricakeményítői vagy származékait, lalkumol, szlearinsavat vagy sóit slb. alkalmazhatjuk. A lágyzselatin-kapszulák előállításánál hordozóanyagként pl. növényi olajakat, viaszokat, félszilárd vagy folyékony polilokat slb. használhatunk; a hatóanyag tulajdonságától függően l’g j zselatin kapszulák készítésénél bizonyos esetekben hordozóanyagra nincs is szükség. Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, poliolokal, szacharózt, invertculcrot, glükózt stb. használhatunk. A gyógyászati készítmények ezenkívül konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulg'eáló- vagy édesítőszereket, oldásközvctitökut, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, pufferokot, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá adott esetben gyógyászatilag értékes inas anyagokat is tartalmazhatnak. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vogyülctcl vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot és adott esetben egy vagy több más gyógyászatilag értékes anyagot galonikus formára hozzuk. A találmányunk tárgya továbbá eljárás az ily módún előállított gyógyászati készítményeknek betegségek kezelésére illetve megelőzésére történő felhasználására. Az (I) általános képletű vegyületekeL tartalmazó gyógyászati készítményeket hiperkoleszterinémia ér. éteroszklerózis kezelésére illetve megelőzésére alkalmazhatjuk. Az alkalmazott dózis tág határokon belül változhal és az adott eset követelményeitől és körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 50 mg cs 3 g közötti érték - előnyösen kb. 200 mg és kb. 1 g közötti érték. Eljárásunk további részleteit az alábbi pédákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1 1. példa 1,95 ml (20,8 millimól) foszfor-oxi-ldoridhoz szobahőmérsékleten 7,78 g (16,7 millimól) ü-szítoszterol cs 2,5 ml (20,8 millimól) kinolin 100 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük. Az oldatot 45 #C-ra melegítjük, majd 10 g (36,3 millimól) kolin-tozilátot és 10 ml piridint adunk szobahőmérsékleten hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük cs 3 ml vizet adunk hozzá. Az elegyel 150 ml kloroformban oldjuk és egymásután kétszer 50 ml vízzel, 3%-os nátrium-karbonát-oldattal, vízzel, 5%-os sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen történő kromatografálással és 40 : 55 : 5 arányú kloroform-melanol-viz-eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A terméket toluolos azeolrop dcszlilláeiónak véljük alá, majd kloroform-éler-olegyből álkristáiyositjuk. A kapott szliginaszl-5-én-3/)-il-uxi-foszforil-kolin 285-2BG "C-ou olvad. Mi termelés: 2,7 g 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon szligmaszla-5,22-dién-30-il-oxi-foszforil-kolinl állítunk elő. Op.: 228 ®C (bomlás). 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3/)-kolesztanil-oxi-foszforil-kolint állítunk elő. Op.: 281-283 °C. 4. példa A) A kiindulási anyag előállítása a) 17 g (70,4 millimól) (2-bróm-etil)-foszforsav-diklorid és 90 ml Iriklór-etilén oldatát 0-5 °C-ra hűljük és 14,26 g (141 mil— iiniól) trietil-aminl adunk hozzá. Ezután argon-atmoszférában keverés közben 25 °C-on 16,28 g (39,07 millimól) sztigmaszlanol és 100 ml Lriklór-clilén oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet 25-30 °C-on 'ártjuk. Az oldatot 25 °C-on keverjük és L80 ml loluollal elegyíljük. A kiváló trielil-ainin-hidrokloridot leszűrjük. A szűrlclel vákuumban 50 °C/on szárítjuk. Olajos maradók alakjában (2-bróni-etil)-(3ű-sztigmaszlanil)-foszfor-k lóridé tot kapunk. b) Az előző bekezdés szerint nyert maradókot 160 ml lolrahidrofuránban oldjuk és 350 ml 0,5 mólos nátrium- acélától adunk hozzá. A kapóit oldatot (pH = 4,5) keverjük, majd 17,6 ml 0,5 mólos E.D.T.A.-l adunk hozzá és az oldat pH-jál 45 ml 3 n nálrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9,5-ro állítjuk be. A reakcióelegyet 350 ml diizopropil-élcrrel és 140 ml metanollal exlruháljuk. A szerves fázist bepároljuk. A maradékol kloroform-metanol-aceton-elegyből átkristályosítjuk. A kapott kristályokat acetonnal cs éterrel mossuk ős 45 "C-on szárítjuk. Fehér kristályok alakjában nátrium- (2-bróm-clil) - (3ß-sztigmnszlanil)-foszfálol kapunk. Anilitikai célokra 500 mg fenti kristályokat 2 n sósavval megtavunyilunk és éterrel oxlruhálunk. A maradékot éter és n-hexán clegyéból átkristály'o-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
