189917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-amino-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(1,1-dioxo-penicillánoiloxi metil)-észter előállítására
9 189917 10 tartjuk, majd kiértékeljük. A kiértékelés során a különálló telepeket nem vesszük figyelembe. A mikroorganizmus érzékenységének azt a legkisebb hatóanyag-koncentrációt tekintjük, amely a szabad szemmel végzett megfigyelés szerint teljes gátlást hoz létre. Amikor a (II) képletü, baktériumellenes hatású vegyülelet vagy ezek sóit emlősöknek, és különösen embereknek adjuk be, akkor e vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy valamely más, baktériumellenes hatású anyaggal és/vagy gyógyászatilag elfogadható vivöanyagokkal vagy higítószerekkel együtt. Az ilyen vivőanyagot vagy higitószert az adagolás módjának megfelelően választjuk ki. így például, ha e vegyületeket orálisan kívánjuk adagolni, akkor a (II) képletü, baktériumellenes hatású vegyületet a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint kerek vagy szögletes tabletták, kapszulák, pirulák, porok, szirupok, vizes oldatok és szuszpenziók és más, hasonlók formájában adagolhatjuk. A hatóanyagnak a vivőanyaghoz viszonyított mennyisége természetesen a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a beadni kívánt dózistól függ. Az orális adagolásra szánt tablettákban általánosan használt vivőanyagok például a laktóz, nálrium-citrát és a foszforsav sói. A tabletták készítéséhez általában különféle, a szétesést elősegítő anyagokat, mint például keményítőt, továbbá csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot, nátriuin-lauril-szulfátot és talkumot használhatunk. Az orális adagolásra szánt kapszulák készítéséhez használható higitószerek, például a laktóz és a nagy molekulasúlyú, például 2000 - 1000 molekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha vizes szuszpenziókat akarunk orálisan adagolni, akkor a hatóanyaghoz emulgeáló- és szuszpendálószereket keverünk. Kívánt esetbon e készítmények tartalmazhatnak bizonyos édesítő- és/vagy ízesítőszereket. A parenterális, tehát intramuszkuláris, intraperiloneális, szubkután éB intravénás adagolás céljaira általában a hatóanyag steril oldatait használjuk, ezen oldatok pH-ját megfelelő értékre álitjuk, illetve pufferoljuk. Az intravénás adagolásra szánt oldatokban az oldott anyagok össz-koncentrációját úgy kell beállítanunk, hogy a készítmény ozmózis nyomása a vér ozmózis nyomásával azonos legyen. A (II) képletü, baktériumellenes hatású vegyülelet és gyógyászatilag elfogadható sóit emberek kezelésére használjuk, mégpedig olyan napi dózisokban, amelyek nem térnek el lényegesen más, a klinikai gyakorlatban használt penicillin-típusú antibiotikumok dózisaitól. Egy adott beteg kezelése során az alkalmazandó dózist a kezelőorvos határozza meg, a dózis a kezelni kívánt beteg korától, testsúlyától és a gyógyszerre adott válaszreakciójától függ. továbbá a beteg tüneteinek jellegétől és súlyossági fokától. A (II) képletü vegyületet orálisan általában naponta és testsúly kilogrammonként körülbelül 20 mg és körülbelül 100 ing közötti dózisokban adagoljuk, parenterálisan pedig naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 10 mg és körülbelül 100 mg közötti dózisokban, e dózisokat általában több részre OBzlva adjuk be. Egyes esetekben szükséges lehet, hogy a2 itt megadott dózis-határokon kívül eső dózisokat alkalmazzunk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Az infravörös spektrumokat oldószer nélkül, nujóiban vagy kálium-bromid-pasztillában vettük fel, és a jellemző abszorpciós sávokat hullámszám-értékekben (cr1) adjuk meg. Az NMR-spektrumokat 60 MHz-nél vettük fel, oldószerként deuterált kloroformot, nehézvizet, deuterált dimetil-szulfoxidot vagy deuterált acetont használtunk, a kémiai eltolódás-értékeket a tetrametil-szilánra vonatkoztatva adjuk meg, ppm-értékekben. Az egyes csúcsok alakjai jelölésére az alábbi rövidítéseket használtuk: s: szingulett d: dublett t: tripletl q: kvartett m: multiplett dd: kettős dublett. ]. példa 6-(D-2-A zido-2-fcnil-acetamido)-pcnic.il lén snv( 1,1 -dioxo-6,6-dibróm-peniciHanoiloxi-meUJ)~ -észter 0,232 g (0,37 mmol) 6-(D-2-azido-2-fenilacetamido)-penicillónsav-lelrabuli]-ammóniumsó és 10 ml aceton elegyéhez hozzáadunk 0,20 g (0,37 mmol) 6,6-dibróm-penicillánsav- 1,1-dioxid-jódmetil-észtert, és a roakcióelegyet félórán ét szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk további 50 mg D-(2-azido- 2-fenil-acetamido)-penicillánsav-tetrabutilammónium-sót, és a reakcióelegyet további félórán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot felvisszük egy 50 g szilikagéllel töltött oszlopra. Kluensként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, és 7 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 17-24. frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű olaj formájában 0,14 g kívánt terméket kapunk, hozam: 49%. ■Il-NMR-spektrum (CDCL3), ppm, delta: 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,59 (s, 311), 1,62 (s, 311), 4,4 (s, 1H) 4,5 (s, 111), 4,97 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,4-5,70 (m, 2H), 5,85 (s, 211), 7,05 (d, 1H), 7,35 (s, 5H); IR-spektrum (neat), cm"': 1810, 1775, A kiindulási 6-(D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicil)ánsBv-tetrabutil-ammónium-sót az alábbi módon állítjuk elő: 1 g D-2-azido-2-fcnil-acetamido-penicillánsav-nátrium-só, 50 ml etil-acetát és 25 ml víz elegyének pH-jál 2 normál sósavval 2,0-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 6
