189906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható új triciklusos-vegyületek előállítására
19 189906 20 így kapott keveréket választótölcsérben rázzuk és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist 1000-1000 ml etil-acetáttal ötször extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 4-4 liter vízzel háromszor és 2-2 liter 0,5 n sósavoldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és mintegy 2,5 liter térfogatra betöményítjük. Lehűtéskor 9,0 g mennyiségben 151-153 °C olvadáspontú csapadék válik ki. Az anyalúgot térfogatának felére bepároljuk, majd lehűtjük, amikor 34,2 g mennyiségben 148-151 °C olvadáspontú termék különíthető el. A kristályosítással elérhető összhozatn 52,2 g. Ez az anyag vizsgálata szerint egyetlen diasztereomer, amelyet B diasztereomernek nevezünk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 159-161 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. Ez az anyag vizsgálata szerint 90%-ban a B diasztereomer. 1H-NMR (CDCb, ppm, delta): 1,33 (d, 3H, J = 6 Hz). Az anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk, amikor 68 g olajat kapunk. Ezt azután 1 kg 48-63 mikron szemcseméretü szilikagélból álló oszlopon kromatografáljuk, először toluol és dietil-éter 9 : 1 térfogatarányú elegyéból 8 1-rel; majd toluol és dietil-éter 85 : 15 térfogatarányú elegyéből 4 1-rel eluálva. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, futtatószerként toluol és dietil-éter 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva és az előhívást foszfomolibdénsavval végezve. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban bepároljuk, így 48,6 g mennyiségben olyan olajat kapunk, amely túlnyomórészt az A diasztereomer. Az összhozam tehát 52,2 g B izomer plusz 48,6 g A izomer = 88,6%. Az így kapott A diasztereomerből 18 g-ot etil-acetáttal eldörzsölünk, amikor 6,8 g mennyiségben 116-132 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ez a csapadék az elvégzett NMR vizsgálat szerint az A diasztereomer és a B diasztereomer 3 : 2 súlyarányú elegye. Az eldörzsöléskor kapott anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk, amikor 11 g mennyiségben tisztított A diasztereomert kapunk. 6 6. példa 4a,5-Dihidro-7-hidroxi-9-(5-fenil-2-pentoxi)-(2H,3H,4H)-pirido[l,2-a]kinolin-l,6-dion diasztereomerjeinek elegye Nitrogénatmoszférában vízmentes körülményeket és reagenseket használva 19,5 g (0,079 mól) DL-4a,5-dihidro-7,9-dihidroxi-(2H, 3H,4H)-pirido[l,2-alkinolin-l,6-dion, 24,0 g (0,174 mól) kálium-karbonát és 110 ml dimetil-formamid keverékét 90 aC-on tartjuk 10 percen ál, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyhez ezután 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 21,0 g (0,087 mól) 2-(metil-szulfoniloxi)-5-fenil-pentán 20 ml dimetil-formamiddal készült oldalát, majd a reakcióelegyet 90 °C-on tartjuk 1 órán át. Ezután a reakcióelegyet 800 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 500-500 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, majd 300-300 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, 300 ml vízzel és végül 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az ekkor kapott sárga olajat 1,5 kg 0,063-0,20 mm szemcseméretű szilikagélból készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-éter 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, futtatószerként 98 térfogatX etil-éter és 2 térfogad metanol elegyét használva. A kiindulási anyag (dihidroxi-dion) Rr-értéke 0,25, míg a végterméké 0,40. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 13,6 g (43,7%) mennyiségben viszkózus narancssárga olaj formájában a cím Bzerinti vegyületet kapjuk. 1H-NMR (CDCls, ppm, delta): 1,05-4,25 (m, 19H), 6,05 és 6,9 (felhasadt dublettek, meta-aril), 7,02 (e, 5H), 10,9 (s, 1H). Tömegspektrum (m/e): 393 (M*). 7. példa DL-6-Be nziloxi-8- ( 5-fenil-2-pentiloxi)-3aS,4- -dihidro-(2H,3H)-pirrolo[l,2-a]kmolin-l,5-dion (A diasztereomer) Nitrogén atmoszférában egy lombikba bemérünk 1,27 g (26,54 millimól) nátrium-hidridet 50%-os ásványolajos diszperzió formájában. Az ásványolajat 250-250 ml hexánnal négyszer végzett mosás útján távolitjuk el. A hidridhez ezután 125 ml dimetil-formamidot adunk, majd az így kapott szuszpenziót 5 °C-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz ezután cseppenként 3-5 perc leforgása alatt hozzáadjuk az 5. példában ismertetett módon kapott A diasztereomerből 8,76 g (23,08 millimól) 125 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 8 °C-on vagy ennél alacsonyabban tartjuk Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 10 °C-ra lehűtjük, majd 1 perc a’att hozzáadjuk 4,54 g (3,16 ml, 26,54 millimól) benzil-bromid 30 ml dimelil-formamiddal készült oldatát és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 500 ml víz és 500 ml etil-acetát elegyébe öntjük, majd keverjük és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fáziBt 500-500 ml elil-acetáltal háromszor exlraháljuk, majd az egyesített extraktumot egymás után 500 ml vízzel, 500 ml 0,5 n sósavoldattal, 500 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
