189906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható új triciklusos-vegyületek előállítására
7 189906 8 utóbbi vegyület úgy állítható például elő, hogy ekvimoláris mennyiségű n-buÜl-Utiumot és diciklohexil-amint reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben. Egy tipikus módszer szerint a két reaktánst vízmentes körülmények között közömbös atmoszférában, például nitrogénatmoszférában -80 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk egymással közömbös oldószerben, majd az így kapott szuszpenzióhoz ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk valamely CHjC00R4 általános képletű vegyület ekvimoláris mennyiségét. Az így kapott LiCHsCOOR« általános képletű lítiumtartalmú reagenst ezután azonnal reakcióba visszük valamely (IX) általános képletű ketonnal a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, ugyancsak -80 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten. A reakció rendszerint 1-10 órán belül teljes. Ezt követően a reakcióelegyet hirtelen elegyítjük ekvivalens mennyiségű gyenge sav, például ecetsav hozzáadása útján, az előállítani kívánt termék lítiumsójának elbontása céljából. A terméket (amely azonban még nem végtermék) ezt követően szokásos módszerek valamelyikével elkülönítjük és kívánt esetben a korábban említett módszerek valamelyikével tisztítjuk. A reagáltatáshoz alkalmazott oldószerek előnyösen ugyanazok, amelyeket korábban említettünk a halogén-észterekkel és halogén-nitrilekkel kapcsolatban. Ezután a (IV) általános képletű, 5,5- vagy (6,6-)hidroxi, CHiCOORí-diszubsztituált vegyületeket hidrogenolízisnek és az Rí helyén esetleg jelenlévő acetilcsoport eltávolítását eredményező reakciónak vetjük alá a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületek vagy ezek elegyei előállítása céljából. A (IV) általános képletű vegyületek hidrogenolizálását rendszerint hidrogéngázzal nemesfém-katalizátor jelenlétében végezzük. A nemesfémekre példaképpen nikkelt, platinát, palládiumot és a ródiumot említhetjük. A katalizátort rendszerint katalitikus mennyiségekben, azaz például a (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva mintegy 0,01-10 súlyX, előnyösen mintegy 0,1-2,5 súlyX mennyiségben használjuk. Gyakran célszerű lehet a katalitikus hatású fém közömbös hordozóra történő felvitele, így például különösen előnyös katalizátor a közömbös hordozóra, például szénre felvitt palládium. Ennek az átalakításnak a végrehajtására szolgáló egyik egyszerű módszer lényege az, hogy valamely (TV) általános képletű vegyület oldatát keverjük vagy rázzuk hidrogénatmoszférában az előbb említett nemesfémkatalizátorok valamelyikének jelenlétében. Ehhez a hidrogenolizálási reakcióhoz előnyös oldószerek azok, amelyek a (IV) általános képletű kiindulási anyagot oldják, maguk azonban nem szenvednek hidrogenolízist vagy hídrogéneződést. Az ilyen oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a rövidszénláncú alkanolokat (például a metanolt, etanolt vagy az izopropanolt), az étereket (például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy az 1,2-dimeloxi-etánt), az alacsony molekulasúlyú észtereket (például az etil-acetótot, vagy a butil-acetátot), tercier amidokat (például az N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot vagy az N-metil-pirrolidont) vagy ezek elegyeit. A reakcióelegybe a hidrogéngáz bevezetését rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, az oldószert és a katalizátort tartalmazó már lezárt reakcióedénybe vezetjük a hidrogéngázt. A reakcióedónyben a nyomás mintegy 1 kg/cmJ és mintegy 100 kg/cmJ között változhat. Az előnj'06 nyomástartomány - ha a reakcióedénynek a reakcióelegy által ki nem töltött része tiszta hidrogéngázt tartalmaz - mintegy 2-5 kg/cmJ. A hidrogenolízist rendszerint mintegy 0 #C és mintegy 60 °C közötti, előnyösen mintegy 25 *C én mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az előnyös hőmérséklet- és nyomáBértékeket alkalmazva a hidrogenolizis általában néhány órát, például mintegy 2 óra és mintegy 24 óra közötti időt vesz igénybe. Egy így kapott köztiterméket ezután a szokásos módon, például a katalizátor kiszűrése és az oldószer elpárologtatósa vagy víz és egy vízzel nem elegyedő oldószer közötti megosztás, végül a szárított extraktum bepárlása útján különítünk el. Ha a hidrogenolizishez kiindulási anyagként Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet használtunk, akkor a kapott termék rendszerint egy megfelelő (II) általános képletű észter és egy olyan (III) általános képletű lakton elegye, amely utóbbi az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) vagy (XI) általános képletű vegyúletekböl az RiOH vegyületet alkotó elemek eliminálódásával képződik. Az így kapott elegyet felhasználhatjuk további tisztítás nélkül vagy pedig jól ismert módszerekkel, például kristályosítással és/vagy szilikagélen végzett kromatografálással komponenseire szeparálhatjuk. A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek, továbbá keverékeik értékes köztitermékek tehát a megfelelő (I) általános képletű hidroxilvegyületek előállításában. Az említett köztitermékeknek az (I) általános képletű vegyületekké redukálásához ismert redukálószerekei, például hidrideket (így például litium-aluminium-hidridet, litium-bór-hidridet, alumínium-bór-hidridet, boránt, alumlnium-hidridet vagy lítium-trietil-bór-hidridlet) használhatunk. Előnyös redukálószerek az említett hidridek és különösen előnyös a lítium-aluminiumhidrid gazdaságossága és hatékonysága következtében. A redukálást vízmentes körülmények közölt, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószer, például dietil-éter, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán vagy dietilén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
