189906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható új triciklusos-vegyületek előállítására
47 189906 48 sékletét 5 °C között tartjuk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 22 ®C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, és ezután 10-12 “C-ra lehűtjük. Ekkor 5 perc leforgása alatt 3 ral vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet 50 ml hexánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, olajjá bepároljuk cs desztilláljuk, 8,7 g (83%) mennyiségben a 0,3 mmHg nyomáson 90-100 °C-on forró cím szerinti vegyületet kapva. 7. Referenciapélda 5-Fenil-2-pentil-hidrogén-ftalát Keverés közben 21,5 g (0,145 mól) ftálsavanhidrid és 23,7 g (0,145 mól) 6. referenciapélda szerinti alkohol keverékét 90 °C-ra melegítjük. E hőmérséklet körül exotherm reakció indul be, amelynek segítségével a reakcióelegy hőmérséklete fokozatosan 130 °C-ra emelkedik. Az exotherm szakaszban a hőmérsékletet nem engedjük 155 ®C fölé emelkedni. Az exotherm szakaszt követően a reakcióelegyet 130-140 °C-on tartjuk 1 órán ál, majd 50 °C-ra lehűtjük és 125 ml acetonitrillel hígítjuk. A cím szerinti vegyület így kapott oldatát közvetlenül felhasználjuk a következő referenciapélda szerinti reagáltatásnál. 8. Referenciapélda 5-Fenil-2S-pentil-brucin-ftalát A 7. referenciapélda szerinti acetonitriles oldathoz 57,7 g (0,146 mól) brucin 105 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk, majd a kapott elegyet 55-60 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten folyamatos áramban hozzáadunk 610 ml diizopropil-étert. Az ekkor kapott oldatot fokozatosan 23 °C-ra hűljük. A 45-55 °C-on képződni kezdődő és 16 órán ál növekedési fázisban levő kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 55 °C-on légszáritásnak vetjük alá. 33 g anyagot kapunk. A teljesen rezolvált anyag fajlagos forgatóképessége IccJíp^a = +40°. Ha ennél a műveletnél a forgatóképesség +38,5°-nál kisebb, akkor a terméket acetonitrü és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 33 g termékre 130 ml acetonitrilt és 300 ml izopropil-étert használunk, és ilyenkor 26 g tisztított cím szerinti vegyületet kapunk. 9 * * 9. Referenciapélda 5-Fenil-2S-pentanol 125 ml toluol és 150 ml víz elegyéhez a 8. referenciapélda szerinti módon előállított S-brucin-sóból 10,0 g-ot (14,2 raillimól) adunk, majd az így kapott elegy pH-értékét keverés közben mintegy 6 ml 3 n sósavoldattal 1,7-re beállítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd 40-40 ml toluollal kétszer exlraháljuk. A brucint a vizes fázisból csapjuk ki úgy, hogy annak pH-értékét 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11,5-re beállítjuk. Izopropanolból végzett átkristályositás útján újrafelhasználásra alkalmas anyagot kapunk. A toluolos fázisokat összeöntjük, 75 ml vízzel mossuk és 45-50 ml térfogatra betöinényítjük. A koncentrátumhoz 65 ml friss vizet, majd 1,90 g 85%-os tisztaságú kálium-hidroxidot (28,8 millimól) adunk és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át, majd 82-84 °C-on két órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 25 ®C-ra lehűtjük, majd a toluolos fázist elválasztjuk és a vizes fázist 20-20 ml toluollal háromszor mossuk. A toluolos fázisokat összeöntjük, 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva 1,91 g olaj formájában. Az utóbbit azután vákuumdeszlillálással tisztítjuk, 1,64 g mennyiségben 0,1 mmHg nyomáson 85-92 °C-on forró terméket kapva; amelynek fajlagos forgatóképessége Mf? : +8,24° és +8,57° közötti (oldószer: analitikai tisztaságú kloroform). 10. Referenciapélda 5-Fer.il-2R-pentanol 4,9 g (0,03 mól) racém 5-fenil-2-pentanol 50 ml toluollal készült oldatához 4,5 g (0,03 mól) D-mandulasavat adunk, majd ezt követően nyomnyi mennyiségű p-toluol-szulfonsavat adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 10 órán ót forraljuk, a víz eltávolítása céljából Dean-Stark típusú feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtése után a reakcióelegyhez benzolt adunk, majd 100-100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldaltaí háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 7,0 g (78%) színtelen olajból 5,4 g-ot 500 g szilikagélen oszlopkromatográfiás szeparálásnak vetjük alá, dietil-éterből és hexánból (1 és 4 közötti arányú) álló oldószerrendszert alkalmazva. A diasztereomer mandelálok szeparálódása *H-NMR-spektrum útján egyszerűen követhető. Az először eluálódó 5-fenil-2R-pentanol CHa-csoportjának megfelelő dublett (J = 7,0 Hz) középpontja 1,05 ppm-nél, míg a másodszor eluálódó 5-fenil-2S-pentanolé 1,25 ppm-nél található. Frakciógyűjtó készüléket használva az oszlóról 150 15 ml-es frakciót szedünk. A 101-110. számú frakciókban nagynyomású folyadékrétegkromatográfiás vizgálat tanúsága szerint az először eluálódó izomer aránya a másodszor eluálódóra nézve mintegy 95 : 5. Ezeket a frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, 0,9 g olyan terméket kapva, amelynek fajlagos forgatóképessége roc]” = +37,56° (CHCb). A tisztított először eluálódó izomerből 0,8 g-ot (0,0027 mól) feloldunk 25 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 2,0 ml vizet és 0,5 g kálium-karbonátot (0,0036 mól) adunk. Az így kapott reakcióelegyet 25 ®C-on 24 órán ót keverjük, majd 10 ml vizet adunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
