189906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható új triciklusos-vegyületek előállítására
3 189906 4 A találmány a központi idegrendszerre ható új, benzolgyűrüvel fuzionált triciklusos vegyületek, éspedig hexahidro-pirrolo-[l,2,-ajkinolinok, hexahidro-lH-pirido[ 1,2-aJkinolinok és oktahidro-fenantrének, valamint az első két vegyületc8oport gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására vonatkozik, A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a központi idegrendszerre hatnak, különösen fájdalomcsillapító és antiemetikus hatásúak. így felhasználhatók emlősök - beleértve az embert - kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. Annak ellenére, hogy a gyakorlatban igen nagy számú fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítményt használnak, olyan új és javított hatóanyagok kidolgozására folymatos a kutatómunka, amelyek széles körű fájdalomcsillapító hatásúak minimális mellékhatással. A legelterjedtebben használt fájdalomcsillapító, az aszpirin gyakorlati jelentősége az erős fájdalom csillapítása szempontjából elhanyagolható, ugyanakkor ismert módon különböző nemkívánatos mellékhatásai vannak. Más hatásosabb fájdalomcsillapítók, például a dextropropoxyphène - azaz az alfa-D-4-(diraetil-amino)-3-metil-l,2-difenil-2-butanol-propionát -, kodein vagy a morfin esetében a hozzászokás igen nagy probléma. A 4 188 495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fájdalomcsillapító hatású 1,9-dihidroxi-oktahidro-fenantréneket, l-hidroxi-oktahidro-fenantrén-9-onokat és származékaikat ismertetik. Ezeket a vegyületeket a (XXXI) általános képletű köztitermékekből - a képletben Ma metiléncsoportot jelent, Rt és Rt bizonyos alkil- és aralkilcsoportokat jelentenek, továbbá Re és Za jelentései közül számos egyezik az itt későbbiekben említett Rí és Z helyettesitők jelentéseivel - állítják elő. A 4 260 764 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (XXXI) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyek képletében Ma jelentése -NRí általános képletű csoport és az utóbbiakban Rá hidrogénatomot vagy bizonyos alkil-, aralkil-, karboxi-alkil- vagy acilcsoportot jelent, továbbá Ra, Rb, Re és Za jelentése az előző bekezdésben megadott. A 4 473 704 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különböző olyan helyettesített dodekahidro-trifenilén-származékokat, dekahidro-lH-ciklopenta[l]-fenantrén-származékokat, dekahidro-lH-pirido[ l,2-f Ifenantridin-származékokat és dekahídro-pirrolo(l,2-f Jfenantridin-származékokat ismertetünk, amelyek szintén a központi idegrendszerre hatásosak. A leírásban alkalmazott nómenklatúra megfelel a Rigaudy és Klesney által a „I.U.P.A.C. Nomenclature of Organic Chemistry" c. könyv 1979. évi kiadásában (megjelent a Pergamon Press New York-i kiadó gondozásában) ismertetetteknek, beleértve az R és S jelölések használatát az abszolút sztereokémiái konfiguráció, illetve az R* és S* jelölések használatát a relatív sztereokémiái konfiguráció jelzésére. A pontozott vagy kihúzott kémiai kötéseket tartalmazó képletek relatív sztereokémiái konfigurációkra kívánnak utalni, ha csak másképpen nem jelezzük. Felismertük, hogy az (I) általános képletű hexahidro-pirrolo(l,2-a)kinolinok, hexahidrolH-pirido(l,2-a)kinolinok és oktahidro-fenantrének - a képletben t értéke 1 vagy 2, ha M jelentése nitrogénatom és t értéke 2, ba M jelentése metincsoporl, és Z» jelentése 9-14 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxicsoport -, valamint az M helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyószatilag elfogadható savaddíciós sói a központi idegrendszerre halnak, így felhasználhatók nyugtatóként, görcsoldóként, diuretikumokként, hasmenés elleni szerekként, köhögés elleni szerekként, illetve a glaukóma kezelésére. Különösen hatásosak emlősöknél (beleértve az embert) fájdalomcsillapítókként, valamint hányás és hányás előtti émelygés - különösen a tumor elleni hatóanyagok által kiváltott ilyen tünetek - kezelésére. A találmány Bzerinti vegyületek döntő előnye, hogy nem narkotikusak és esetünkben nem áll fenn a hozzászokás veszélye. Az (I) általános képletű vegyületek későbbiekben ismertetett előállításánál külön jelentőséggel bírnak az új (II) és (III) általános képletű vegyületek - ezekben a képletekben t, Zi és M jelentése az (I) általános képletnél megadott, a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötésre utal, Rs jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, R« jelentése metil- vagy etilcsoport, és Rie és Ri7 hidrogénatomot vagy együtt oxocsoportot jelentenek, ha M jelentése nitrogénatom, viszont csak hidrogénatomot jelentenek, ha M jelentése metincsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében t értéke 1, és Zi jelentése a (VII) képletű 5-fenil-2S-pentiloxicsoport. A (II) és a (III) általános képletű köztitermékek közül különösen előnyösek azok, amelyeknél Ri» és Rn jelentése hidrogénatom, Rí jelentése hidrogénatom és Zi jelentése a korábban emlitett fenil-alkoxicsoporlok valamelyike. Az M helyén nitrogénatoniot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek abszolút vagy rela-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
