189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 189886 10 Parenlerális beadás céljaira injekciós készítményeket állítunk elő; a beadás szubkulán, intramuszkuláris vagy intravénás úton történhet. Az injektálható oldat a szokásos alakokban, folyékony oldat vagy r.zuszpenzió alakjában készíthető; előállíthatunk azonban szilárd készítményeket is, amelyeket közvetlenül a beadás előtt alakítanak oldattá vagy szuszpenzióvá. Vivőanyagként például víz, sóoldal, dextróz, glicerin, etanol vagy hasonlók alkalmazhatók. Kívánt esetben ezek a készítmények tartalmazhatnak kisebb mennyiségekben egyéb segédanyagokat, például nedvesítő- vagy emulgeálószereket, a pH beállítására alkalmas puffereket és hasonlókat, például nátrium-acelátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleálot stb. is. Egy parenterális beadásra újabban bevezetett mód szerint a halóunyagol lassan vagy késleltetetten felszabadító készítményeket implantálnak, az adagolás állandó szinten tartása érdekében. Ilyen megoldást például a 3 710 795 és 3 773 919 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Szisztémás beadás végbélkúpok útján is történhet; ezekben a hatóanyagon kívül a szokásos kötő- és vivőanyagokat, például polialkilén-glikolokal vagy triglicerideket alkalmazunk. A kúpokat általában 0,5-10% előnyösen 1-2% hatóanyagot tartalmazó keverékekből készítjük. A találmány szerinti hatóanyagok alkalmazandó mennyisége függ természetesen a kezelt személy állapotától, a megbetegedés súlyosságától, a beadás módjától és a kezelő orvos megítélésétől is, továbbá attól is, hogy a gyógyszeres kezelést vértestecskék aggregációjának gátlására, szív-zavarok esetében, vagy tumornövekedés gátlására alkalmazzák-e. Minden esetben azonban a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét kell alkalmazni egymagában, vagy a fentebb említett vagy egyébként ismert különféle segédanyagokkal kombinált alakban. A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan (I) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében n = 3 vagy 4; Rí, Rj, Ro és R« egyaránt hidrogénatomot képvisel, továbbá olyanokat, amelyek képletében n = 3 vagy 4, Rí, Rj és Rí egyaránt hidrogénalom, Rj pedig 1-5 szénatomos alkilcsoporl, fenil-, benzil- vagy rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport; e vegyületeket racém alakban vagy optikai izomerjeik alakjában állíthatjuk elő. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelynek képletében n = 3 vagy 4; Rí, Rí, Rí és Rj egyaránt hidrogénatom, A pedig olyan amidcsoporl, amelyben a nitrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal vagy ennek 1-6 szénalomos alifás alkanoétjávnl vagy benzoá íjával, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, helyellesitetlen fenil- vagy fenil-(róvidszónláncú)-alkil-csoporltal, perhexilenil-, (±)-dekahidrokinolin-l—il—, morfolino-, piperidino-, pirrolidino-, letrahidrokinolin-l-il-, tetraizokinolin-2-ilvagy indolin-l-il-csoporttal van helyettesítve; különösen előnyösek továbbá az olyan vegyületek is, amelyek képletében n = 3 vagy 4, Rí, Rj és Rí hidrogénatom, Ra 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-, benzil-, rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport, A pedig amidcsoport, amelyben a nitrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal van helyettesítve, valamint a fenti vegyületek optikai izomerjei. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü vegyületek a találmány értelmében különböző szintézisutakon állíthatók elő. A b) eljárás szerint az ilyen vegyületek előállítási eljárását valamely hidroxi-2-nitro-benzaldehidból kiindulólag ismertetjük. Ezt a vegyületet valamely «»»-halogén-alkánsavészlerrel reagállatjuk az alkiloxi-oldalláncnak a benzolgyürün való kialakítása céljából. Az észtert azután hidrolizáljuk, a megfelelő savklóriddá alakítjuk ál és ezt az amid képzése céljából a megfelelő szekunder aminnal reagállatjuk. Az aldehid-csoportot tartalmazó amidol azután valamely <£-aminosavval vagy ennek sójával reagállatjuk, majd ezt kővetően redukálunk, s végrehajtjuk a gyűrürázást, valamely halogén-cianid és bázis alkalmazásával. A bázis alakjában kapott (1) általános képletü vegyülelből azután kívánt esetben savaddíciós sókat állíthatunk elő. Az (1) általános képletü vegyüleleknek a találmány szerinti előállítási módjait a csatolt rajz szerinti reakcióvázlatok szemléltetik. Az A) reakcióvázlatban kiindulási anyagként szereplő (1) általános képletü fenolszármazékok ismert vegyületek; ilyen vegyülelek általában a kereskedelemben is könnyen beszerezheLők, például az Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin cég gyártmányaként. Ezeket a fenolszármazékokat valamely (2) általános képletü <->-halogén-alkánsavészterrel való reagáltatáB útján alakítjuk át a megfelelő <«>-(formil-nitro-fenil-oxi)alkánsavészterekké. Ezt a reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a kiindulási fenolszármazékhoz valamely vízszintes, dipoláris aprolikus oldószerben, a reakció szempontjából inert gázlégkörben az «-halogénalkánsavészter egy mol-ekvivalens mennyiségét vagy 20%-ig menő feleslegét keverjük. Oldószerként ehhez a reakcióhoz például dimetil-formamid, propilén-karbonát, etilén-karbonát, dielil-karbonát, dimetilkarbonát, telrahidrofurán vagy hasonlók alkalmazhatók. Előnyösen dimctil-formamidot alkalmazunk. A reakciót célszerűen előzetesen szárított oldószerben folytatjuk le; száraz inerL gázlégkört, például nitrogén-gázlégkört alkalmazunk. Az oldalhoz a reakció lefolytatásához valamely gyenge bázist adunk, molárisán ekvivalens mennyiségben, vagy 30%-ig menő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
