189796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3,4-dihidroxi-fenil-alfa-metil-alanint tartalmazó vizes gyógyászati oldat előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás L-3,4-dihi droxi -fenil - -lafa-alanint tartalmazó vizes gyógyászati oldat előállítására. Az L-3,4-dihidroxi-fenil-alfa-metil-alanin (alfa-metil-DOPA) Ismert vérnyomáscsökkentő hatású vegyidet (3 344 023 sz. amerikai egyesidt államokbeli szabadalmi leírás), amelyet igen kiteijedten alkalmaznak a magas vérnyomás kezelésére. A vegyidetet többnyire tabletta alakjában adják be a betegeknek, sok eetben szükség lenne azonban intravénás injekció vagy infúzió alkalmazására, mivel ezzel valószínűleg gyors vérnyomáscsökkentő hatás lenne elérhető. Erre azonban nincs mód, mivel mindeddig nem sikerült erre a célra felhasználható alfametil-DOPA-oldatot készíteni. A 3 526 698 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert ugyan egy alfa-metil-DOPA-tartalmú stabil vizes szuszpenzió, ez azonban csak orális beadásra alkalmas, intravénás bevitelre nem. Emellett a szuszpenzió felszívódása kedvezőtlenebb, mint az oldaté. Ha az orvosi gyakorlatban gyors vérnyomáscsökkentő hatást kívánnak elérni alfa-metil-DOPA-val, erre csak a 3 230 143 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett oldat alkalmas, amely az alfa-metd-DOPA etil-észterének hidrokloridját tartalmazza hatóanyagként, s ez a szervezetben alakul át a hatékony vegyületté. Emellett ez a vegyület csak viszonylag nagy hígításban ádható be intravénásán vagy infúzióban. Ezért változatlanul fennáll az igény olyan alfa-metil-DOPA-tartalmú vizes oldat előállítására, amely például intravénásán közvetlenül befecskendezhető. A találmány célja eljárás biztosítása hatóanyagként alfa-metü-DOPA-t tartalmazó vizes gyógyászati oldat előállítására. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha 1—5 s% alfa-metil-DOPA-t, 15-75 s% polivinilpirrolidont és/ vagy glicerint és/vagy szorbitot, 20-80 s% vizet és 0,1-10 s% adalékanyagot/adalékanyagokat elegyítünk, ásványi sav és/vagy szerves sav/savak hozzáadásával 3—5 közötti pH-értéket állítunk be, és a kapott oldatot önmagában ismert módon folyékony gyógyszerkészítménnyé, előnyösen intravénásán befecskendezhető, infúzióban beadható vagy perorálisan adagolható oldattá alakítjuk. A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy a polivinilpirrolidon és/vagy glicerin és/vagy szorbit, valamint az alkalmazott 3-5 közötti, előnyösen 3-3,5 közötti pH-érték hatására az alfa-metil-DOPA vízben oldhatóvá válik. Elképzelhető, hogy a találmány szerint alkalmazott eljárás körülmények között a vízben egyébként oldhatatlan alfa-metil-DOPA kristályok szerkezete megváltozik, s ezt enyhe, például 50 °C-ig történő melegítés is elősegítheti. A polivinilpirrolidont, glicerint és szorbitot alkalmazhatjuk külön-külön, vagy mindhármat egyidejűleg, vagy közülük egyszerre kettőt. A szorbitot célszerűen vizes oldat alakjában használjuk, előnyösen 70%-os szorbit-oldatot alkalmazunk. Az adalékanyag például antioxidáns — így nátrium•hidrogén-szulfit, nátrium-szulfit, nátrium-piroszulfit —, baktériumölő hatású anyag — így p-hidroxi-benzesav-alkilészter - stb. lehet. Egynél több adalékanyagot is alkalmazhatunk. A 3-5 közötti pH- értéket egy vagy több ásványi savval és/vagy szerves savval állítjuk be. Ásványi savként előnyösen vizes sósav-oldatot használurik. A szerves sav például citromsav, borkősav, almasav, tejsav, borostyánkősav stb. lehet. Az ásványi sav és/vagy szerves sav-savak hozzáadásával előnyösen 3-3,5 közötti pH-értéket állítunk be. Ehhez általában 0,1—2,0 g ásványi és/vagy szerves savra van szükség. A találmány szerinti eljárás egy előnyös változata szerint intravénásán befecskendezhető gyógyszerkészítményt állítunk elő oly módon, hogy 1-5 &% alfan etil-DOPA-t, 15—40 s% polivinilpirrolidont, 50-80 s% vizet és 0,1-10 s% adalék,ínyagot/anyagokat elegyítünk, sósav és/vagy szerves sav hozzáadásával 34,0 közötti pH-értéket állítunk be, s a kapott elegy et önmagában ismert módon steril oldattá alakítjuk, például mikropórusú szűrőn való szűréssel és/vagy hősterilezéssel. Az így nyert steril oldatot intravénás befecskendezéssel vagy infúzióban adhatjuk be a kezelt személynek. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata szerint perorálisan sdagolható oldatot állítmk elő olyan módon, hogy 1-5 s%l alda-metil-DPA-t, 5-15 s% glicerint, 15-30 s% polivinilpirrolidont, 40-70 s% vizet és 0,1-10 s% adalékanyagot/aryagokat elegyítünk, s sósav és/vagy szerves sav/savak hozzáadásával 3,5-4,0 közötti pH-értéket állítunk be. A találmány szerinti eljárással készült, alfa-metil-DOPA-t tartalmazó vizes gyógyászati oldat megfelelő stabilitással rendelkezik. így a találmány szerinti eljárás - amely egyszerűen kivitelezhető - új, nagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerkészítmény-formákkal bővíti a gyógyításhoz rendelkezésre álló eszközöket. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa Intravénásán befecskendezhető oldat készítése 2.15 g lafa-metil-DOPA-t (amely 1,5 mól kristály, 'izet tartalmaz, 0,20 g nátrium-biszulfitot, 20,0 g polivinilpirrolidont (C-15) és 50 ml vizet elegyítünk, 0,5 g citromsav hozzáadásával a pH értékét 3-3,5 közé állítjuk be, és az oldat térfogatát 100 ml-re egészítjük ki. A kapott oldatot mikropórusú szűrőn vezetjük át, 10 ml-es ampullákba töltjük, leforrasztjuk, és 100 °C-on 30 percig sterilezzük. 2. példa Orálisan beadható oldat előállítása 2.15 g alfa-metil-DOPA-t (amely 1,5 mól kristályvizet tartalmaz), 10 g glicerint, 0,2 g nátrium-biszulfltot, 20 g polivinilpirrolidont, 0,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,1 g p-hidorxi-benzoesav-metilásztert elegyítünk, 0,4 ml tömény vizes sósavoldat és 0,2 g citromsav hozzáadásával 3,5-4 közötti pH értéket állítunk be, és az oldat térfogatát desztillált víz hozzáadásával 100 ml-re egészítjük ki. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hgoy citromsav helyett 0,2 g borostyánkősavat használunk. 4. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy citromsav helyett 0,2 g tejsavat alkalmazunk. 189.796 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
