189793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 b) 404 mg (2 mmól) 2/5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-iI/-2-szin-/metoxl-imino/-e cetsav és 6 ml dimetil-formamid oldatához 280 mg (2,1 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 410 mg (2 mmól) N,N’ -diciklohexil-karbodiimidet adunk, s az elegyej szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd <; kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szürlethez 808 mg (2 mmól) 7-amino-3-(/2,3-ciklopenteno-1 -piridinium/-metiI)-3-cefem4-karboxilát dihidroklorid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal és 1 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékot 10 ml vízben oldjuk. A kevés oldatlan részt szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet „Lobar-C” oszlopon aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és liofllizálva 580 ml (56%) cím szerinti vegyületet kapunk, amorf, szilárd anyag alakjában, amelynek minden tulajdonsága azonos a fentebb leírt termék tulajdonságaival. Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi 1. táblázatban felsorolt (I) képletű vegyületeket, ahol R jelentése metilcsoport, és R^ jelentése az 1. táblázat második oszlopában megadott szubsztituens. E termékek amorf, szilárd anyagok. 1. táblázat A példa Rz 1 -NMR CFSCOjD-ben, 5 -(ppm) sorszáma 2 3 4 5 6 7 2 (b.) 2,15 —4,0 (m, 6H 4, ciklopentén-H, SCHA 4,30 (s, 3H, OCHA 5,15—6,35 (rrf, 5H, 3ÍH~, ciklopentén-H, 2 laktám-H), 777—8,8 ppm (m,3H,Py) 3 (b2) 2,2—3,9 (m, 8H, 6 ciklopentén-H, SCHA 4,27 (s, 3H, OCHA 5,10-6,30 (m, 4H, 3-CH2 és 2 lälctám-H), 7,7—8,8 ppm (m, 3H, Py) 4 (bA 1,7—2,4 (m,4 ciklohexén-H), 2,8— 4.0 (m, 6H, 4-ciklohexén-H és SCHA4,30 (s, 3H,OCHA 5,15-6,20 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,55-8,68 ppm (m, 3H,Py) 5 (b4) 1,8—2,35 (m, 4 ciklohexén-H, 2,7— 3,9 (m, 6H, 4 ciklohexén-N és SCH2) 4,28 (s, 3H, OCHA 5,10-6,25 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám- H), 7,6-8,7 (m, 3H,Py) 6 (b<r) 1,8.-2,4 (m, 4 ciklohexén-H), 2,58 (s, 3H, CHA 2,8-3,9 (m, 6H, 4 ciklohexén-H- és SCHA 4,28 (s, 3H, OCHA 5,15-6:30 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 8,15 és 8,42 ppm (mindkettő 1 bs, 2 Py-H) 7 (bfi) 1,6-2,4 (m, 6 cikloheptén-H), 3,0-4.0 (m, 6H, 4 cikloheptén-H és SCHA 4,30 (s, 3H, OCHA 5,20- 635 (m, 4H, 3-CH9 és 2 laktám-H), 7,6-8,7 ppm (nf, 3H, Py) 8 (b7) 3,43 és 3,90 (AB, J = 19Hz, 2H SCH2), 4,30 (s, 3H, OCHA 5,25- 6,40z(m, 4H, 3-CR, és 2 laktám- H), 7,90-8,60 (m, 3H, kinoün-H), 8,90-9,40 ppm (m, 2H, kinolin-H), 9 (bs) 3,41 és 3,92 (AB, J = 19Hz, 2H, ö SCH9), 4,28 (s, 3H, OCHA 5?6 -6,30 (m, 4H, 3-CH, és 23aktám- H mindkettővel 1 a-nél 5,42 és 6,11 J = 5Hz, C-6 illetve C-7-H), 8,0—8,8 (m, 6H, izokinolin-H), 9,78 ppm (bs, 1H, izokinolin-H), 10 (bq) 3,36 és 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH9), 430 (s, 3H, OCHA 5,25-6,40 (m, 4H, 3-CH9 és 2 laktám-H), 7,8-8,8 (m, 5H kinoUn-H), 9,1 ppm (d, J = 6Hz, (1 kinolin-H),3,17ppm(s,3H,CH3) Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az atábbi 2. táblázatban felsorolt (p) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése 2,3-ciklopentato-l-piridinium-csoport, és R1 jelentése a 2. táblázat második oszlopában megadott szubsztituens. E termékek amorf, szilárd termékek. 2 táblázat A példa R1 1H-NMR CF3C02D-ben 8 ppm) sorszáma 11 “ -C2H, 1,42 (t, J= 7Hz, 3H, CH2CHA 2,15-2,80 m, 2H, ciklopentén-H), 3,1—4,0 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4,48 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CHA 5,15-6,35 (m,4H, 3-CH2 ős 2"laktám-H), 7,65—8,70 ppm (m, 3H,Py) 12 -CH2-1,10 (t, J = 6Hz, 3H, CHA, 1,5- -CH2-2,1 (m, 2H, CH2), 2,15—2,8 (m, -CHt 2H, ciklopentén-H), 3,1-4,0 (m, J 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4,45 (t, J = 6Hz, NOCH2), 5,15-6.30 (m, 4H, 3-CH9 és 2 laktám-H), 7,6-8,7 ppm (nf, 3H, Py) 13 -CH- 1,40 és 1,50 (d, J) 6Hz, 6H, 2 -CH3)2 CHt), 2,2—2,8 (m, 2 ciklopenpentén-H), 3,10-A,00 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH9), 4,73 (m, 2H, CH), 5,20-6,3(7 (m, 4H, 3- CH2 és 2 laktám-H), 7,65-8,72 ppmfm,3H, Py) 14 -CH9-2,2-2,8 (m, 2H, ciklopentén-H), -CH- 3,1—4,0 (m, 6H, 4 ciklopentén-H =CH9 és SCHA 4,80-6,42 (m, 9H, 1 5 allyl-Hr 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,65-8,70 ppm pn, 3H, Py) 15 CH- 2,2-2,8 (m, 5H, 2 dldopentén-H és SCHA 3,1-4,0 (m, 6H, 4- ciklopentén-H és SCH2), 5,15— 6.30 (m, 6H, CH2S, 3-CH2 és 2-laktám-H), 767AT,72 ppm (m, 3H, Py) 189 793 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
