189792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 792 2 A találmány új cef-3-em-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány a cefemgyűrű 3-as helyzetében kinolinium- vagy izokinolinium-metilcsoporttal helyettesített cef-3-em-karbonsav-származékok előállítására vonat! ik. Az új vegyületek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen igen jó mikróbaellenes hatást mutatnak, és ezért mikróbafertőzések kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók. Ennek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-karbonsav-származékok — az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R1 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, Rs jelentése 1-4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxialkil- vagy alkiltioalkllcsoport, 1-4 szénatomos karboxilalkil- vagy karboxialkenilcsoport, alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilalkilcsoport, 1-4 szénatomos karbamoilalkil-, cianoalkil- vagy trifluoralkilcsoport, adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklopropil-metil- vagy tiazolilmetilcsoport és A jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált izokinoliniumvagy kinoljniumcsoport és az RsO-csoport szín-helyzetű előállítására. A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletben R*, R1, és R* jelentése a fenti, míg R* jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport és R9 az A csoporttal lecserélhető csoportot jelent, vagy a (II) általános képletű vegyület sóját vagy reakcióképes származékát kinolinnal, izoldnolinnal vagy származékával reagáltatjuk és egy adott esetben meglévő védőcsoportot lehasítunk. b) egy (III) általános képletű 7-amino-cefemvegyületet — a (III) általános képletben R2 és A jelentése a fent megadott és az aminocsoport reakcióképes származékaként is jelen lehet - vagy e vegyület savaddiciós sóját egy (IV) általános képletű 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-ecetsawal (a (IV) általános képletben R1, R3 és R* jelentése a fenti vagy annak aktivált származékával reagáltatjuk, és egy adott esetben meglévő védőcsoportot lehasítunk. Ha egy (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyület R9 csoportjának a fentiekben meghatározott kinolin-, izokinolin-származékokkal végbemenő nukleoftl kicserélése ltján kívánunk előállítani, akkor R9 különösen kis molekulasúlyú alifás karbonsavak acilcsoportja lehet. Előnyösek a 1-4 szénatomos aciloxi-, például az acetoxi vagy propioniloxi-csoport. Az acetoxi-csoport adott esetben szubsztituált is lehet, amilyen például a klór-acetoxi- vagy acetil-acetoxi-csoport, R9 csoportként más csoportok is számításba vehetők, például halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom. vagy karbamoiloxicsoport. A találmány szerinti eljárás értelmében a nukleofil kicserélési reakció során olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol R” jelentése acetoxicsoport, alkalmazhatók továbbá e vegyületek sói, például a nátrium-, vagy káliumsó is. A reakciót valamilyen oldószerben, például vízben, vagy víz és egy vízzel könnyen elegyedő szerves oldószer például aceton, dloxán, acetonitril, dlmetil-formamid, dinvetil-szulfoxid vagy etanol — elegyében végezzük. A reakció hőmérséklete általában körülbelül 10°C-tól körülbelül 100°C-ig terjed, előnyös hőmérséklettartomány a 20 80°C. A báziskomponenst olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely az ekvimoláris és a körülbelül 15-szörös feleslegben vett mennyiség között van. Az R9 csoport kicserélődését közömbös sók ionjaival — előnyösen jodid vagy tiocianátlonokkal — megkönnyíthetjük. Különösen előnyös körülbelül 10—80 egyenértéksúly kálium-jodid, nátrium-jodid, kálium-tiocianát vagy nátrium-tiocianát hozzáadása. A reagáltatást előnyösen semlegeshez közeli pH-tartományban, igen előnyösen 5-8 körüli pH értéken hajtjuk végre. Ha az R* védett aminocsoportot jelent, akkor az aminocsoport számára védőcsoportként adott esetben helyettesített alkilcsoport — például tercier-butil-, tercier-amil-, 4-metoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, előnyösen tritilcsoport - alkalmas. Védőcsoportokként alkalmazhatók továbbá: egy trialkilszilil-, például trimetil-szilil-csoport, egy adott esetben szubsztituált alifás acilcsoport, például a formilklór-acetil-, bróm-acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetil, előnyösen a formilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, például (triklór-etoxi)-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy tercier-butoxi-karbonil-, előnyösen a tercier-butoxi-karbonil- és benzil-oxi-karbonil-csoport, továbbá a dimetil-amino-metilén-csoport. A nukleofil kicserélési reakció után a védőcsoport ismert módon lehasítható. így például a tritilcsoportot valamilyen karbonsavval - például ecetsawal, trifluor-ecetsavval, hangyasavval — a benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogenolizis útján eltávolíthatjuk. Az (I) általános képletű reakciótermékeket a reakcióelegyből a szokásos módon például a vizes fázis Hofilizálása, kromatográfia, vagy nehezen oldható só, például a hidrojodid vagy hidrotiocianát kicsapásával - különíthetjük el. A (II) általános képletű vegyületek nukleoftl kicserélési reakcióját úgy is végezhetjük, hogy e reakciót az A csoportnak megfelelő báziskomponens, így kinolin vagy izokinolin és trimetil-jód-szilán jelenlétében hajtjuk végre. A kicserélési reakció e változatát még előnyösebben úgy kivitelezzük, hogy egy (II) képletű vegyület és a bázis alkalmas oldószerben készített elegyéhez trimetil-jód-szilánt adunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a vegyületet előbb trimetil-jód-szilánnal az alábbiakban megadott reakciókörülmények között reagáltatjuk, és ezt követően adjuk hozzá a bázist. E reakció céljára alkalmas oldószerek a klórozott szénhidrogének, például a diklór-metán, kloroform, diklór-etán, triklór-etán, szén-tetraklorid, vagy kis molekulasúlyú alkánnitrilek, például az acetonitril vagy propionnitril. A bázist legalább sztöchiometrikus mennyiségtől húszszoros feleslegig terjedő mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, előnyösen öt- tizenötszörös felesleggel dolgozunk. A trimetil-jód-szilánt hasonlóképpen legalább S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
