189769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-béta-amino-penicillanát előállítására
1 2 189 769 6. példa 1,1 -Dioxo-penidllanoil-oxi-metil-6- •(D/2-amino-I -fenil-acetamido/)-penicillanát-hidroklorid 0,055 nil etil-klór-formiát és 1 csepp N-metil-morfolin 5 ml acetonnal készített oldatához —15°C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 164 mg kálium -N ( 1 -metil -2 -metoxi -karbonil -vinil)-D-2 -a mino-2-fenil-acetátot, Az elegyet 30 percen keresztül -20-----5°C-on keverjük, majd újra —20°C-ra hűtjük. Ezután hozzáadjuk 353 mg (0,76 mmól) 1,1 -dioxo-penicillanoiloxi-metil-6-amino-penicülanát 10 ml kloroformmal készített oldatát. A keletkező elegyet 15 percen át -20°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután kloroformot és vizet adunk hozzá fölöslegben, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 8,5 pH-értéken vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően nátrium-szulfáttal megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz elegyében feloldjuk, és az oldat pH-ját 0°C -on 1,5-re állítjuk. Az elegyet 30 percen át 0°C-on állni hagyjuk, majd fölöslegben levő 1 : 1 arányú etil-acetát — dietil-éter elegyet és 5 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist dietil-éterrel kétszer mossuk. Ezután a vizes oldatot liofilizáljuk, így 100 mg, címben szereplő vegyületet kapunk. NMR-spektrum (DMSO-cL/ D-)0) ppm: 7,48 (m, 5H), 5,9 (m, 2H), 5,47 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,45 (m, 2H). 1,45 (m, 6H), és 1,36 (m, 6H) tetrametil-szilántól lefelé. IR-spektrum (KBr): 1800—1735 és 9685 cm'1. 7. példa 1,1 -Dioxo-penicillanoil-oxi-meíil-6- -(D-/2-amino-2-p-hidroxi-fenil-acetamido)-penicillanát-hidroklorid 341 g (0,629 mmól) tetrabutil-ammónium-D-(2-/1 -metil-2 -metoxi -karbonil -viniI-amino)-2 -p-hidroxi-fenil)-acetát 5,0 ml acetonnal készített oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1 csepp N-metil-morfolint, az elegyet —20°C-ra lehűtjük, 5 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,060 ml (0,628 mmól) etil-klór-formiátot. A keverést 10 percen át folytatjuk, majd az elegyhez -30°C-on hozzáadjuk 276 mg (OJ598 mmól) 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-60-amino-penicillanát (amelyet a 4. példában leírtmódon állítottunk elő) metilén-kloridot oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, eközben keverjük. Ezután az oldószereket vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz elegyében felvesszük (pH = 6,8). A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 375 mg (96%) nyersterméket kapunk. Ezt 10 ml acetonban felvesszük, hozzáadunk 4 ml vizet és az elegy pH-ját 1,6-ra állítjuk. Az acetont ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel kétszer mossuk és a vizes fázist liofilizáljuk. így 250 mg (64%) tisztított terméket kapunk., ^I-NMR-spektrum (DMSO-dfi) ppm (5): 1,38-1,50 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,5 (s. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1H), 4,97 (s, IH), 50,7 (m, 1H), 5,5 (m, 2H), 5,92 (m,2H), 7,08 (m,4H). IRtspektrum (Br): /Maktám csúcs 1780 cm' . 8. példa Klór-metil-penicillanát-1,1 -dioxid 4,66 g penicillánsav-1,1 -dioxid, 50 ml diklór-metán és 35 ml víz elegy ét annyi 40%-os, vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük, hogy az elegy pH-ja 6,0 legyen. A diklór-metános fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer, 50-50 ml friss diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és betöményítjük. így 10,1 g penicillánsav-1 ,1-dioxid-tetrabutil-ammóniumsót kapunk. Ezt a tetrabutil-ammónium-penicillanát-1,1 -dioxidot 50 ml klór-jód-metánhoz adjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban felére bepároljuk és 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán elegyet használunk. 30 másodpercenként 12 ml-es frakciókat veszünk el. A 41-35. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így 3,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CDQ^): 1,5 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,6 (t, 1H) és 5,7 (dd, 2H) ppm. 9. példa Tetrabutil-ammónium-D-(2-/l -metil-2 -metoxi-karbonil -vinil -amin o/-2-/4 -hidroxi-feni)-acetát 300 ml diklór-metrínhoz hozzáadunk 30 g 4- -hidroxi-fenil-glicint és 50 ml vizet. Ezután beadagolunk annyi 40%-os vizes tetrabutil-aminónium-hidroxidot, hogy az elegy pH-ja 8,5 legyen. Az elegyet hagyjuk szétválni, a felső fázist eltávolítjuk, nátrium-szulfáttal telítjük, diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-sz.u!fáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó tetrabutil-ammónium4-hidroxi-fenil-glicint 150 ml metil-aceto-acetáthoz adjuk és az elegyet 10 percen keresztül körülbelül 65°C- hőmérsékleten melegítjük. Lehűléskor a címben szereplő vegyületet kapjuk. Szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és levegőn megszárítjuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képietű 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6/3-amino-penicillanát előállítására, azzal j e 11 e m e z v e, hogy egy (II) általános képietű vegyületet — ahol Rt CgHjC^. vagy C6HcOpH2-csoportot jelent — vízmentes körülmények között, a reakcióval szemben közömbös szerves oldószer és ekvimoláris mennyiségű tercier amin jelenlétében, —70°C és 20°C közötti hőmérsékleten halogénezőszerrei előnyösen foszfor-pentakloriddal (III) általános képietű imino-halogeniddé alakítunk, ahol Rl a fenti jelentésű és Z klóratomot jelent, az imino-hçdogenidet -70°C és 0°C közötti hőmérsékleten R^OH általános képietű primer alkohollal, — ahol R-1 14 szénatomos alkilcsoportot jelent (III) általános képietű imino-éterré alakítjuk, ahol R1 — a fenti jelentésű és Z jelentése -OR - csoport, majd 5
