189769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-béta-amino-penicillanát előállítására
1 2 legalább ekvimoláris mennyiségű, R OH általános képletű primer alkohol —70°C és 0°C közötti hőmérsékleten való beadagolásával végezzük. Ilyen körülmények között rövid, például körülbelül 10 perc és 6 óra közötti idő alatt imino-éter keletkezik. Ezután az imino-éter közbensőtermék keletkező oldatát vízzel hozzuk érintkezésbe, miközben a reakcióeJegyet további egy órán át vagy ennél rövidebb ideig keverjük —70°C- és 0°C közötti hőmérsékleten. Ezután a keletkező 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-meti)-6/?-amino-penicillanátot a szakember számára ismert módszerekkel elkülönítjük. Eljárhatunk például úgy. hogy a reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk a maradék sav semlegesítése céljából, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, az extraktumból pedig oly módon nyerjük íd a kívánt (I) képletű 6-amíno-vegyületet, hogy a megszárított extraktumot bepároljuk. Eljárhatunk, úgy is, hogy az (I) általános képletű 6-amino-vegyületet tartalmazó reakcióelegyet a termék elkülönítése és tisztítása előtt acilezzük. így például a reakcióelegyet a hidrolízis után az irodalomból ismert módon D(-)-2-feniI-gIicil-klorid-hidrokloriddal vagy D(-)-2-(4-hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidrokloriddal acilezzük a megfelelő, (V) általános képletű acil-vegyületekké, amelyek értékes antibakteriálís szerek. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. Az NMR-spektrumokat deuterált kloroformban (CDCU) vagy deunterált dimetil-szulfoxidban (DMSO-dg) mértük és a csúcsokat ppm-ben adjuk meg tetrametíl-szilánra vonatkoztatva. A spektrumok adatainak megadásakor az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk : bs = széles szingulett, s = szingulett, d = dublett, t = triplets q = kvartett, m = multiplets 1 1. példa 1 ,1 -Dioxo-peniciIIanoil-oxi-metil-6-(2-fenil-ace tárni do)pe nicillan át Lánggal megszárított, mágneses keverővei ellátott lombikba nitrogén atmoszférában bemérünk 0,7 g (2,48 mmol) klór-metil-penicillanát-1,1 - -dioxidot és 2 ml dimetil-szulfoxodit. Az elegyet keverés közben feloldjuk, majd hozzáadunk 972 mg (2,73 mmól), 2,5 ml dimetil-szulfoxidban feloldott nátrium-6-fenil-acetamido-penicillanátot és ezt követően 41 mg (0,25 mmol) kálium-jodidot. A keletkező elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután hozzáadunk 30 ml hideg etil-acetátot, majd háromszor, 30-30 ml hideg vizes nátríum-klorid-oldattal és egy alkalommal 30 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 30 ml hideg etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 1,29 g terméket kapunk, kemény, sárgásbarna hab alakjában. Ennek 1 g-ját 10 g szilikagélből készített oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elálószer etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegye. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bbepároljuk. így 370 mg címben szereplő vegyületet kapunk. *H-NMR-spektrum (CDG,) ppm (£.): 1,4-1,8 (m), 1,62 (s), 3,45 (d), 3,65J(s), 4,45 (s), 4,65 (t), 2 5,3-5,8 (m), 5,9 (s), 6,3 (d) és 7,4 (sí • Infravörös spektrum (KBr): 1783 cm'*. 2. példa 1,1 -Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6-(2-fenil-aceta mido)-peni cillanát A. Klór-metil-6-(2-fenií-acetamido)-penicillanát 10 g (0,028 mol) riátrium-6-(2-fenil-acetamido)-penicillanáthoz hozzáadunk 100 ml vizet, 200 ml metilén-kloridot és 10,092 g (0,0309 mól) 85%-os tetrabutil-ammónium-kloridot, az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd választótölcsérbe visszük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. így 16,6 g lágy, sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. Ehhez hozzáadunk 50 ml klór-jód-metánt és az elegyet éjszakán át nitrogén atmoszférában keverjük. A keletkező zavaros oldatot vákuumban betöményítve olajszerű maradékot kapunk. Ezt 150 ml etil-acetátban feloldjuk, öt alkalommal, 80—80 ml vízzel, háromszor 50—50 ml n kénsav-oldattal, háromszor, 50-50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 11 g kemény, habszerű anyagot kapunk. Ezt 7 ml etil-acetátban felvesszük, hozzáadunk 3 ml hexánt és az oldatot szilikagél oszlopra visszük, majd etil-acetát és hexán 1 : I arányú elegyével eluáljuk, 15 darab 50 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. A 8-12. frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Sárgaszínű, olajszerű anyagot kapunk, ezt nagy vákuumban desztilláljuk, így 5,3 g (49,5%) piszkosfehérszínű habszerű anyagot kapunk. ^H-NMR-spektrum (CDGi): ppm (5) 1,50 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,42 (s,1ll), 5,50-5,92 (m, 4H). 6,45 (bs, 1H), 7,35 (s,5H). B)' 383 mg (1 mmól), 4 ml acetonban feloldott klór-metil-6-(2-feniI-acetamido)-penicillanáthoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 33 mg (0,1 mmól) kálium-jodidot. Ehhez az elegyhez hozzáadjuk 457 mg (1 mmól) tetrabutil-ammónium-penicillanát-1,1-dioxid 4 ml acetonnal készített oldatát. A kezdetben sárgaszínű oldat zavaros rózsaszínűvé változik, majd fokozatosan újra sárgaszínű oldat lesz. A reakcióelegyet körülbelül egy órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, így 0,82 g habszerű anyagot kapunk. Ezt etil-acetátban felvesszük, hozzáadunk 2 g szilikagélt és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 8 g szilikagélből készített oszlopra visszük, etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk és a 7—12. frakciókat egyesítjük. Az oldószert vákuumban lepárolva 260 mg (45%) címben szereplő vegyületet kapunk. A termék infravörös spektruma (KBr) azonos az 1. példa termékének a spektrumával. 3. példa 1,1 -Dioxo-penicillanoil-oxi-metil-6- -(2-fenoxi-acetamido)-penicillanát 1,4 g káIium-6-(2-fenoxi-acetamido)-penici!lanát, 845 mg klór-metil-penicillanát-l ,1 -dioxid, 20 ml dimetil-szulfoxid és néhány mg nátrium-jodid elegy ét körülbelül 25°C hőmérsékleten éjszakán át 189 769 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
