189764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1(bisz-)helyettesített metil(metil)-izokinolin-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, l-[bisz(helyettesített metil)-metil]-izokinolin-származékok és sóik előállítására. Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű új 1 -[biszfhelyettesített metil)-metil]-izokinolin-származékok előállítására vonatkozik, ahol a képletben R1 és R2 jelentése 14 szénatomos alkoxicsoport, “ Rs jelentése hidrogénatom, fenil-{14 szénatomos)-alkilcsoport vagy egy -C-R4 általános képletű csoport, amelyben X R4 14 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenll-amlno-csoportot jelent, X jelentése oxigénatom. ‘ R7 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 14 szénatomos alkil- vagy fenil-karbamoil-oxicsoport, R8 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy egy -O-C-R9 általános képletű csoport, amelyben R9 X jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal, 14 szénatomos alkilcsoporttal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenücsoport, (14 szénatomos)alkil-amino- vagy fenil-amino-cso port, X a fenti jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy R7 és R8 közül legalább az egyik hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű. A találmány kiterjed e vegyületek sóinak előállítására is. A találmány szerint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 és R8 egyaránt halogénatomot jelent, R , R2 és R3 a fenti jelentésű, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (II)' általános képletű vegyületeket — R1, R2 és R3 a fenti jelentésű- nalogénezzük (a) eljárás). Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R7 és R8 egyaránt egy (14 szénatomos)-alkil-karbamoll-oxi- vagy fenil-karbamoll-oxi-csoportot jelent - R1, R2 és R3 a fenti jelentésű - egy (14 szénatomos)-alkil-izocianáttal vagy fenil-izocianáttal reagáltatunk (b) eljárás). Egy további eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy (III) általános képletű ií-acil 1 -[bisz/hidroxi-metil/-metil]-izokinolin-származékot - a képletben R1, R2, R9 és X a fenti jelentésű — N — 0 acil-vándorlással, sav-katalizissel átalakítunk egy megfelelő O-acil-származékká és kívánt esetben egy kapott (IV) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját halogénezzük - R1, R2, R9 és X a fenti jelentésű -, és kívánt esetben egy kapott, )V) általános képletű vegyületrő! - R1, R , R® & X a fenti jelentésű, Hal halogénatomot jelent,- az acil-csoportot lehasítjuk, (c) eljárás). Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóvá alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek biológiailag aktívak, különösen értékes, antidepressziv, fájdaloméi lázcsillapító, antihipoxiás, valamint gyomorsav kiválasztást gátló hatással rendelkeznek. Ezenkívül a vegyületek értékes intermedierek további biológiailag aktív vegyületek, így 2H-azeto[2,l-a]izokinolin-származékok előállítására. Az utóbbi reakciót részletesen párhuzamosan benyújtott 3655/83 számú szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük, lényege, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 és R8 közül legalább az egyik halogénatomot jelent, vagy sója ciklizálásával a megfelelő 2H-azeto[2,l-a]izokinolin-származékokhoz jutunk, amelyek szintén új vegyületek, és biológiailag aktívak. A szakirodalomban egyetlen, az (I) általános képletű vegyietekhez hasonló kémiai szerkezetű vegyületet leíró közleményről van tudomásunk [C'hem. Bér. 102, 915 (1969)], amely szerint 1-metil-izokinolinból formaldehiddel l-[bisz-(hidroxi-metil)-metil]-izokinolint állítottak elő. A kapott vegyületnek mindössze egy kémiai átalakítását vizsgálták, a platina-oxid katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezést, amely 30%-os hozammal a megfelelő 5,6,7,8-tetrahidroizokinolinhoz vezetett. E vegyületek N- és/vagy 0-helyettesített származékairól nem történt említés, ugyancsak nem írtak le gyógyhatást az ismertetett vegyületekre. Az a) és b) eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű izokinolin-származékok szintén új vegyületek, amelyek előállítását részlete: en a párhuzamosan benyújtott 3 651/83 és 3 652/83 számú szabadalmi bejelentéseinkben ismertetjük. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent a megfelelő 1 -metil-3,4 ,-dihidroizokinolin-származékok vagy a megfelelő 1 -(ß- hidroxí-etil)-3,4-dihidroizokinolin-származékok és formaldehid vagy annak hidrátja vagy trimer származéka lúgos közegben végzett reagáltatásával, majd ezt követő hidrogénezéssel állíthatók elő, Az R3 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületek ezekből a nitrogénen helyettesítetlen vegyületekből állíthatók elő, az R3 csoport bevitelére alkalmas reagensekkel, így például alkilezéssel, aralkilezéssel, acilezéssel stb. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállításához használt 1-metil- illetve 1 -(/3-hidroxi-etil)-3,4-dihidroizokinolin-származékok ismert vegyületek, és előállításuk például homoveratril-aminból vagy a megfelelő fenil-etil-a min-származékbóí acetilez'íssel és a szokásos izokinolin gyűrűzárási reakciókkal, például a Bischer-Napieralski szintézissel történhet. A (III) általános képletű N-helyettesített 1 -[bisz-(hidroxi-metil-metilj-izokinolin-származékok (c. eljárás), a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartoznak, és előállításuk az ott részletezett mólon, a megfelelő N-helyettesítetlen származékokból történhet. A találmány szerinti a) eljárás szerint a (II) általános képletű l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-izokinolinszái mazékok - R’, R2, és R3 a korábban megadott jelentésű - halogénezésével állítjuk elő az R7 és R8 helyén egyaránt halogénatomot tartalmazó célvevegyületekeT A halogénezést bármely szokásos halogénezőszerrel, a halogénezési reakciók szokásos reakciókörülményei között hajthatjuk végre. A klórozást végezhetjük klórgázzal, de jobban kézbentartható a reakció, ha például szulfinil-dikloridot használunk. Hasonló módon, a brómozás végrehajtható elemi brómmal, de előnyösebb, ha például foszfor-tribromidot használunk brómozószerként. A reakciókörülményeket a konkrét reagensnek megfefelelően választjuk meg. A b) eljárás szerint az R7 és R8 helyén, egyaránt (14 szénatomos)alkil-karbamoil-oxl- vagy fenil-karmoil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (II) általános képletű 189 764 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
