189763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Az (I) általános képletű vegyületekből gyógyszerészeti készítmények állíthatók elő, melyek az (1) általános képletű hatóanyagok mellett nem toxikus, inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. Ezek a gyógyászati készítmények megfelelő adagolási egységekre oszthatók. Ez azt jelenti, hogy a készítmények például tabletta, drazsé, kapszula, pirula, szuppozitórium vagy ampulla formájában fordulnak elő,melyek hatóanyagtartalma az egységdózis tört részének vagy többszörösének felel meg. Ezek az adagolási egységek 1, 2, 3 vagy 4, valamint 1/2, 1/3 vagy 1/4 egységdózist tartalmaznak. Az egységdózis előnyösen az a mennyiség, melyet egy alkalommal adagolnak, és amely megfelel a napi dózisnak, vagy annak fél, harmad vagy negyed részének. Nem toxikus, inert gyógyászati hordozó anyagként szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóanyagok, töltőanyagok és formuládós segédanyagok alkalmazhatók. Előnyös készítmények a tabletták, drazsék, kapszulák) pirulák, granulátumok, szuppozitóriumok, oldatok, szuszpenzíók és emulziók, paszták, kenőcsök, zselék, krémek, porok és az aeroszolok. Ezek a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, így töltőanyagokat, például, keményítőt, tejcukrot, nádcukrot, glükózt, mannitot vagy kovasavat, kötőanyagokat, például karbonilmetil-cellulózt, aJginátot, zselatint vagy polivinll-pirrplidoní, folyatószereket, például glicerint, szétesést elősegítő szereket, például agar-agart, kálciumkarbonátpt vagy nátriumkarbondtot, oldásgátló anyagokat, például paraffint, és reszorpciós gyorsítókat, például kvaterner ammóniumvegyületeket, nedvesítőszereket, például cotilalkoholt vagy glicerin-monosztearátot, adszorpciós szereket, például kaolint vagy bentOnitot, csúsztató anyagokat, például talkumot, kálciumot, megftéziumsztearátot vagy szilárd polietilénglikolt vagy a fenti anyagok keverékét. A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a szokásos, adott esetben aüátszatlan anya-Íiot tartalmazó bevonattal láthatók el, amely össze effet állítva olymódon Ss, hogy a hatóanyagot csak az emésztő rendszer meghatározott szakaszán adják le, adott esetben lassítva, amikoris beágyazó masszaként például polimer anyagokat vagy gyantákat használunk. A hatóanyagok adott esetben egy vagy több fenti segédanyaggal mikrokapszulázhatók is. A szuppozitóriumok a hatóanyagok mellett a szokásos, vízben oldódó és vízben nem oldódó hordozóanyagokat tartalmazzák, például polietilénglikolt, zsíradalékot, például kakaóvajat vagy hosszabb szénláncú észtereket, például 14 szénatomos alkohol és 16 szénatomos zsírsav észterét vagy ezek keverékét. Parente rális adagoláshoz steril és a vérrel izotonikus oldatokat használunk. A terápiásán hatékony hatóanyagból a fenti gyógyászati készítmények mintegy 0,1 -99,5 súly%, előnyösen mintegy 0,5-95 súly% mennyiséget tartalmaznak. A felsorolt gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított hatóanyagok meÚett más hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket az ismert módon állítjuk elő, például a hatóanyagok és a megfelelő segédanyagok összekeverésével. Az (I) általános képletű hatóanyagokat és a belőlük előállított gyógyászati készítményeket lokálisan, orálisan, párén te rálísan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan vagy párén terálisan, így intravénásán vagy intramuszkulárisan adagoljuk. Általában mind az emberek, mind az állatok gyógyításában előnyösnek mutatkozott, ha az (1) általános képletű hatóanyagok napi dózisa mintegy 1- -1000 mg/kg testsúly, előnyösen 1-200 mg/kg testsúly és ezt a mennyiséget többszöri adagolással juttatjuk a szervezetbe. Az egyszeri adag hatóanyagtartalma mintegy 1-250 mg/kg testsúly, előnyösen 1—60 mg/kg testsúly. Szükséges lehet azonban az is, hogy a megadott dózistól eltérjünk, a kezelésre szoruló fajtájától és testsúlyától, a betegség fajtájától és súlyosságától, a felhasznált gyógyszer adagolásától és kiszerelési formájától függő mértékben. így néhány esetben elegendő lehet a fent megadottnál kevesebb hatóanyag felhasználása, míg más esetben túl kell lépni a megadott határokat. A hatóanyag mindig szükséges adagolási és kiszerelési formája szakember által könnyen megállapítható. Az (1) általános képletű vegyületek a hatásspektrum kiszélesítése érdekében más /3-laktám antibiotikumokkal, aminoglikoz.id antibiotikumokkal, így gentamicinnel, sisomicinnel, kanamicinnel, amikacinnel vagy tobramicinnel kombinálhatok. Előállítási példák 1. példa 7 -[ 1 -(2-terc-butoxi-karbonil-aminotiazol4-il)-l(Z)-propén-karboxamido]-3-piridinium-metil-3-cefcm-4-karboxilát 5 mmól (1,42 g) l-(2-terc-butoxi-karbonil*aminotiazol4-il)-l(Z)-propén-karbonsavat és 5,5 mmól (0,76 ml) trietil-amint 30 ml vízmentes dietil-formamidban oldunk, —55 °C-ra hűtjük, 5,5 mmól (0,4) metán-szulfonsav-kloridot adunk hozzá és fél órán keresztül -55 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az így kapott —55 °C hőmérsékletű oldatot egyszerre 4 mmól (1,16 g) 7-amino-3-piridinium-metil-3-cefem4-karboxilát és 4 mmól (0,55 ml) trietil-amin 2 ml vizes oldatához öntjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és eközben a pH értékét trietil-aminnal 8-9,5 között tartjuk. 30 perc után a reakcióelegyet forró vákuum bepárlóban beszűkítjük. A maradékot kevés vízben oldjuk, a pH értéket 3—4 közé állítjuk, az oldatot ecetészterrel extraháljuk és a vizes oldatot leofilizáljuk. 2. példa 741-(2-terc-butoxi-katbonjl-aminotiazol4-il)-l(Z)-butén-karboxamido]-3-piridinium-metil-3 -ce fem4-karboxilát Az 1. példával analóg módon l-(2-terc-butoxi-karbonil-aminotiazol4-il)-l(Z)-butén-karbonsavból állítjuk elő. 189.763 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
