189760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok előállítására
1 2 189.760 Az A) lépésben kapott aldehid 0,93 g-ját (3,5 mmól) és 0,70 g (4,2 mniól) 4-fenil-tioszemikarbazidot 15 ml etanolban oldunk és szobahőmérsékleten argon atmoszférában 3 órán át keverünk. 0,33 g (5,25 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá, majd 7,5 ml jégecetet csepegtetünk az elegybe, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a pH-t n sósavval I-re állítjuk, és a keverést további 1 órán át folytatjuk. Kismennyiségű vizet adunk az elegyhez és szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal nieglúgosítjuk, majd a terméket 3 alkalommal 100-100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 75 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. így 1,511 g nagyon viszkózus anyagot kapunk. Ezt 140 g kovasavgélen kromatografáljuk, az elucióhoz étert használunk, így 1,03 g (68%) cím szerinti terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul. A vékonyrétegkroniatográfiás adszorbens: kovasavgél, oldószeriéter, detektálás: UV és l2, Rj- = 0,30. 2. példa [10,2a(5Z),3a,40]-7-[3-[[2-[(Fenil-amino)-tioxo-inetiI]-hidrazino]-metil]-7-oxabicikIo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav 600 mg (1,44 mmól), az 1. példa szerint kapott nretil-észtert 60 ml tetrahidroduránban és 10 ml vízben oldjuk és argon atmoszférában 14 ml 1 nlítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. 2,5 óra elteltével a sárga reakcióelegyet 1 n sósavval pH=6-ra savanyítjuk. Az oldatot 200 ml telített nátrium-klorid oldatba öntjük és a terméket 3 alkalommal 100—100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etíl-acetátos extraktumokat 4 alkalommal 75—75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 584 mg sárga viszkózus anyagot kapunk. A terméket 40 g siliCAR CC-7 adszorbensen kromatografáljuk, 3% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva eluálószerként. így a két fő termékben gazdag frakciókat kapunk. A gyorsabban mozgó anyag (R*- = 0,59 10% metanolt tartalmazó diklór-metánban) súlya 317 mg (54%), a spektrális adatok alapján oxidációs termék, tioszemikarbazon. A másik főtermék (20 mg, 34%, Rj- = 0,43) zömében a kívánt sav. Ezt az anyagot 22 g siliCAR CC-7 adszorbensen újra kromatografáljuk, az elucióhoz 1 és 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk, így 75 mg tiszta cím szerinti terméket kapunk. Analízis eredmények C21Hj903N3S. 0,3 HjO képletre (%). számított:C: 61,68, H: 7,30, N: 10,28, S: 7,84, talált:C: 61,63,H: 7,07, N: 10,16, S: 7,66. 3. példa ( lp,2a(5Z),30,4í?]-7-[3-[[2-[(Feni)-amino)-tioxo-metil}-hidrazino]-metil]-7-oxabieiklo{2.2.1 ]hept-2-il)-hepténsav A. [10,2a(5Z),3/3,40]-7-[3-Formil-7-oxabiciklo--f 2.2.1 ]hept-il-il)-5-hepténsav-metil-észter 14,6 ml piridin 500 ml diklór-metánnal készült 5 oldatához részletekben 9,06 g krómtrioxidot adunk élénk keverés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 g Celitet adunk hozzá, aztán pedig 4,05 g (15,1 mmól) — a 4 143 054 számú amerikai egyesült álla mokbeli szabadalmi leírás szerint előállított — [10 ' 0 2a(5Z),30,40]-7-[3-(hodrix-metil)-7-oxabiciklo[2.2.I ]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd Celiten szűrjük. A szűrletet 2 alkalommal 300—300 ml 5%-os nátrium-jc -hidrogén-karbonát-oldattal, 2 alkalommal 300 -300 ml 10%’-os sósavval és ismét 300 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta) mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton .szárítjuk és vákuumban bepároljnk. A maradékot éterben oldjuk és Baker kovasavgélen keresztül szűrjük, éterrel mossuk 20 és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 3,79 g (92%) halványsárga olajat kapunk. B. [10,2ö(5Z),30,40]-[3-[[2-[(Fenü-amino)-tioxi-metil ]-hídrazino]-metil ]-7 -oxabiciklo[2,2,l jhept-2-il]-5-hepténsav Az í. és 2. példa szerinti eljárást követjük azzal az 25 eltéréssel, hogy az 1 A) aldehid helyett az A) lépésben kapott aldehidet használjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. 2Q Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az 1 általános képletű prosztaglandin-analógok előállítására — ebben a képletben A jelentése -CH=CH-csoport, R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos al- 35 kilcsoport és R1 jelentése fenil-amino-csoport - azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű vegyületet - ebben a képletben R 1 -4 szénatomos alkilcsoport — egy VI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R1 jelentése a fenti — proti- 40 kus oldószerben reagáltatunk, a kapott IV általános képletű vegyületet ecetsav jelenlétében redukálószerrel redukáljuk, kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet - R 1-4 szénatomos alkilcsoport — bázissal kezeljük, majd semlegesítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 - 45 lemezve , hogy redukálószerként nátrium-ciano-bórhidridet vagy nátrium-bórhidridet alkalmazunk. 3. Eljárás a hatóanyagként I általános képletű prosztaglandin-analógot — A, R és R1 az 1. igénypontban megadott — tarta.mazó gyógyszerkészitmé-C« nyék előállítására, a zzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos segédanyagaival együtt kikészítjük. 3 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 3
