189757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiai tulajdonságú peptidek előállítására
1 189.757 2 6. példa 1. (Z-CIu-Asn-Cys-Pro-ArgfMbs) 01BuX előállítása 1,62 g (1,33 mmól) Z-Glu-Asn-Cys(Trt)-Pro-Arg(MbsÿOtBu-t - melyet az 1. pádéban leírtak szerint állítottuk elő, Rf értéke 0,70, kloroform-metanol-víz 70:305 arányú futtatóelegyben, szilikagél rétegen - 292 ml 0j005 mól/l-es ecetsavas jódoldatban oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten i órán át keverjük, majd lassan nátrium-tioszulfát-oldatot adunk az elegyhez, míg halványsárga színű oldatot kapunk. Ezután 1,33 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 250 ml vizet adunk hozzá és akivált csapadékot leszűrjük, majd vízzel mossuk. Az anyagot metanol és víz elegyébol átkristályosítjuk. 1,03 g (79%) cím szerinti terméket kapunk. Rf:0 ,35 (diklór-metán —metanol 8 2 arányú futtatóele gy, szilikagél réteg). 2. (pGlu-Asn-Cys-Pro-Arg-OH)j előállítása 1,03 g (053 mmól) fentebb előállított védett diniért keverés közben 10 ml trifluor-ecetsav, 6,1 g metánszulfonsav és 0,6 g tioanizol elegyében oldunk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk és éterrel mossuk. Az anyagot ezután terc-butanol és víz 1:1 arányú elegyében oldjuk,aoetát-formában lévő ioncserélő gyantával (Dovex 2X-8) kezeljük és fagyasztva szárítjuk. A 690 mg fagyasztva szárított anyagot 10 ml 50%-os. ecetsavban oldjuk és 5 órán át 50 °C-on tartjuk. Fagyasztva szárítás után az anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfáivá tisztítjuk, az eluálást l-butanol-ecetsav-víz 1:1:1 arányú eleggyel végezzük. 150 mg cím szerinti terméket kapunk. Rf: 0,42 (1-butanol-ecetsav-víz 1:1:1 arányú futtatóelegy ,Woelm szilikagél réteg). 7. példa Z-Glu-Asn-Cys(trt)-Pro-Arg(Mbs)-Gly-NH2-t - melyet az 1. példa szerint állítottunk elő — a 6. példa 1. lépésében leírt módon jóddal kezelünk, majd a 6. példa 2, lépése szerint előállítjuk a (pGlu-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2)j pepiidet. Rf: 0,27 (1-butanol-ecetsav-víz 12:1 arányú futtatóelegy, Woelm szilikagél réteg). 8. példa A 6. példában leírtak szerint (Z-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-OtBu^ -t állítunk elő. 0,7 g fenti peptidet 75 ml trifluor-ecetsav, 12 ml metánszulfonsav és 0,25 ml tioanizol elegyében oldunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml éter hozzáadásával kicsapjuk a peptidet. A csapadékot éterrel mossuk. A szilárd anyagot terc-butanol-víz 1:1 arányú elegyben oldjuk, acetát-formában lévő Dovex 2X-8 ioncserélő gyantával kezeljük, fagyasztva szárítjuk, majd szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A termát a (pGlu-Asn-Cys-Pro-Leu>NH2)j acetát-sója. Rf:022 (1-butanol-piridin-ecetsav-viz 8:3:1 A arányú futtatóelegy,szilikagél réteg). 9. példa Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: (pGlu-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2 ^ ; (pGlu-Asn-Cys-Pro-Lys-OH^ ; (pGlu-Asn-Cys-Pro-Leu-OMe)j ; (pGlii-Asn-Cys-Pro-Leu-NH2 h és (pGlu-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NHj )? . SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű új peptidek - a képletben R jelentése (b) általános képletű csoport, A jelentése Arg vagy Leu amin osa vmaradék és Y jelentése hidroxilcsoport vagy Gly-OH csoport — és savamidjaik, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy, az (1) általános képletnek megfelelő védett peptidről — a képletben R, A és Y jelentése a tárgyi körben megadott -.amelyben egy vagy több aminosav védőcsoportot tartalmaz, vagy annak savamidjáról és/vagy savaddíciós sójáróöl a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagy b) egy, a (TI) általános képletnek megfelelő védett peptidről — a képletben A és Y jelentése a tárgyi kör ben megadott és R jelentése (c) általános képletű csoport, ahol A és Y jelentése a fenti -, amelyben egy vagy több aminosav védőcsoportot tartalmaz, vagy annak savamidjáról és/vagy savaddíciós sójáról a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, majd a glutaminilcsoportot piroglutamilcsoporttá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.12.17.) 2. Eljárás az (I) általános képletű új peptidek - a képletben R jelentése (a) képletű csoport, A jelentése Arg vagy Leu aminosavmaradék és Y jelentése hidroxilcsoport vagy Gly-OH csoport és savamidjaik, valamint a fenti vegyületek savaddídós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy, az (I) általános képletűnek megfelelő védett peptidről - a képletben R, A és Y jelentése a tárgyi körben megadott - , amelyben egy vagy több aminosav védőcsoportot tartalmaz, vagy annak savamidjáról és/vagy savaddídós sójáról a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagy b) egy, a (II) általános képletnek megfelelő védett peptidről - a képletben R, A és Y jelentése a tárgyi körben megadott -, amelyben egy vagy több aminosav védőcsoportot tartalmaz, vagy annak savamidjáról vagy savaddídós sójáról a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, majd a glutaminilcsoportot piroglutamilcsoporttá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.10.13.) 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I—a) általános képletű peptidek — a képletben R és Y jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott- és savamidjaik, valamint a fenti vegyületek savaddídós sói előállítására, azzal jellemezve, fi 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
