189747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2(1H, 3H)-indolon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189 747 gikus szerek és előnyösen alkalmazhatók skizofrénia kezelésére, valamint a skizofréniás betegeknél a neuroleptikus szerekkel való kezelés alatt vagy után jelentkező arcydyskinezis csökkentésére vagy megakadályozására. A találmány egyaránt vonatkozik ezen új gabaergikus hatású vegyületek és az ezeket tartalmazó, skizofrénia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya eljárás új l-fenil-2(lH,3H)indolon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Bizonyos új, fenilcsoportukon legalább egy alkil-, alkoxi-, aíkil-tio-, klór-, fluor- vagy trifluorcsoporttal szubsztituált l-fenil-3-/amino-alkilidénvagy di(rövidszénláncú alkil )-amino-alkilidén/-2-( 1H,-2H)-indolok hatásos gabaergikus szerek és előnyösen alkalmazhatók skizofrénia kezelésére, valamint a skizofréniás betegeknél a neuroleptikus szerekkel való kezelés alatt vagy után jelentkező arci dyskínezis (késleltetett dyskinezis) csökkenésére vagy megakadályozására. A találmány egyaránt vonatkozik ezen új gabergikus hatású vegyületek és az ezeket tartalmazó, skizofrénia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. Tágabb értelmezés szerint a találmány szerinti eljárás vonatkozik egyrészt a különbözőképpen szubsztituált l-fenil-3-íamino-aikílidin-, (rövidszénláncú alkil-amino)-alkilidén- és di(rövidszénláncü alkil-amino)-alkilidén/-2(lH,3H)-indolok (ezek némelyike ismert vegyület), az új l-feniI-3-(piperidino-, pirrolidino-, morfolino- vagy imidazodinilidén, 2-piperidinilidén vagy adott esetben nitrogénatomján rövídszénláncú alkilcsoporttal, fenil-, vagy benzilcsoporttal szubsztituált 2-perhidro-azepinilidén)-2(lH,3H)-indolonok előállítására. Mindhárom vegyületcsoporthoz tartozó vegyületeknek van szorongásellenes hatása, így a felhasználásukkal készített gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazhatók súlyos hiper-szorongásos betegek kezelésére. A 849 626 számú belga szabadalmi leírás részletesen ismerteti az (la) általános képletü — a képletben mjelentése 1,2 vagy 3, R“ és Rö mindegyikének jelentése hidrogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkil- vagy alkiloxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, amino- vagy benzil-csoport — vegyületeket. Alkalmazni azonban csak mint kémiai intermediereket alkalmazza és nem számol be a vegyületek gyógy hatásáról. Az egyetlen vegyület, amelyet ebből a csoportból izoláltak és jellemeztek az amelyben R^ = R = hidrogénatom. Ez utóbbi vegyületnek, valamint legalább két tucat más, e csoportba tartozó vegyületnek nincs MPA (3-merkapto-propion-sav) által kiváltott rángatódzást gátló („gabaergikus ’) hatása. Mindazonáltal azt találtuk, hogy a fenti belga szabadalmi leírás szerint közzétett több ezer lehetséges vegyület közül van néhány, az (I) általános képlettel jellemezhető vegyület, amellyeknek gabaergikus határuk van és előnyösen skizofréniás betegek kezelésénél. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a (111) általános képlettel írjuk le - a képletben az első alternatíva szerint: A1 jelentése hidrogénatom vagy me Alcsoport és Bl és C1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcso_ port, 5 a második alternatíva szerint: A1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és B1 és C* jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidin-, pirrolidin-, morfolinvagy imidazol-gyürű, j _ a harmadik alternatíva szerint: 'u A2 és B1 jelentése együtt 1,3-propilén-, 1,4-butilénvagy 1,5-pentiléncsoport, C1 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport, W jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkoxi•j g csoport, klór- vagy fluoratom, és W1, X1 és Y1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos alkil-tio-csoport, bróm-, klór-, fluoratom, trifluor-metil-, hidroxil-, formii-, di(l-2 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, ciano-, 20 nitro-, amino-fenil- vagy di(l-2 szénatomos alkil)-amino-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha A2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, B1 és C1 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, feni!- vagy benzilcsoport, és W1, X1 és Y1 közül legalább egy jelentése 4-klór-, W1, X1 és Y1 jelentései közül legalább egy más, mint hidrogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletü vegyületek közül, ha a szubsztituensek az első alternatíva szerintiek, előnyösek azok, amelyekben A2 W, W1, és Y* jelentése hidrogénatom, és B1 és C* jelentése metilcsoport. Különösen előnyös tagjai ennek az alcsoportnak azok a vegyületek, amelyekben X1 jelentése 3-klór-, 3-metexi-, 3-fluor-, 3-metil-, vagy 3-ciano-csoport. Az előnyös vegyületek második csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben A2, W és W2 jelentése hidrogénatom, Y1 jelentése 4-meíoxi-csoport, és B1 és C1 jelentése metilcsoport, különösen előnyösen X! jelentése klór-, vagy fluoratom. A találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletü vegyületek második és harmadik alternatíva szerinti csoportjai közül előnyösek, részbei kiváló szorongásellenes hatásúak, részben könnyű ele állíthatóságuk folytán azok a (III) általános képlet! vegyületek, amelyekben A2, B1 és C1 jelentése a második alternatíva szerinti és A1, W, W és Y1 jelentése hidrogénatom, és X1 jelentése klóratom. Ezen alcsoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben B1 és C1 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin vagy inorfolin gyűrűt alkotnak. Az előnyös vegyületek következő csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben X1 jelentése hidrogénatom, különösen előnyösek azok, amelyekben B1 és C1 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt imidazol-gyűrűt alkotnak Azok közül a (111) általános képletü vegyületek közül, amelyekben A2, B1 és C1 jelentése a harmadik alternatíva szerinti, előnyösek azok a vegyületek, amelyekben A2 és B1 együtt 1,3-propilén-csoportot jelent, még előnyösebbek, amelyekben C1 jeletése metilcsoport és W‘ jelentése hidrogénatom. E csoporton belül a legelőnyösebbek azok a vegyületek, 25 30 35 40 45 50 55 60 2
