189744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alkiltio-17-merkapto-andresztadiének előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás ai 1 általános képletű új 17-alkiltio-17-mcrkapto-androszadinek előállítására. Az I általános képletű androsztadién-származékok hasznos közbülső vegyilletek gyulladásgátló hatású 17,l7-bisz(szubsztituált tio)-androsztén-származékok előállítására. Az 1 általános képletben és a leírásban a jelképek jelentése a következő: Rí jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése halogénatom és R3 jelentése ß lüdroximetijén-- vagy /3-acetoximetilén-csoport. Az l általános képletű vegyületek alkalmazásával az eltérő helyettesítőket tartalmazó 17,17-biszszubsztituált tio)-származékok sztereoszelektíven állíthatók elő. Az I általános képletű szteroidok a II általános képletű androsztatriének kiindulási anyagként való felhasználásával állíthatók elő. A II általános képletű androsztatriének előállításának első lépésében egy III általános képletű androsztadiént egy IV általános képletű tiollal valamilyen Lcwis-sav (például bór-trifluorid-dietil-éterát) jelenlétében egy V általános képletű szteroiddá reagáltatunk. A reakció valamilyen szerves oldószerben (például valamilyen halogénezett szénhidrogénben) vagy szerves oldószerek elegyében hajtható végre. Ecetsav egyedüli oldószerként vagy más oldószerekkel elegyben való használata növeli a kitermelést. A reakciókörülmények nem kritikusak, és a reakció kényelmesen végrehajtható szobahőmérsékleten, előnyösen valamilyen inert atmoszférában (például argongázban vagy nitrogéngázban). Jobb kitermelések érhetők el viszonylag rövidebb (1 óránál kevesebb) reakcióidőkkel. Valamilyen dimetil-formamid-dialkil-acetál (előnyösen dimetil-formamid-dimetil-acetál) hozzáadása is növeli a kitermeléseket. Az V általános képletű androsztadiént utána tisztán, vagy valamilyen inert oldószerben (például dietil-benzolban vagy diklór-benzoiban melegítve a II általános képletű andrisztadiént kapjuk. Más módszer szerint az V általános képletű androsztadiéneket valamilyen persavval (például 3-klór-perbenzoesawal) körülbelül -78 °C-tól 0 °C-ig terjedő hőmérsékleten oxidálva és a kapott monoszulfoxidot valamilyen inert oldószerben melegítve kapjuk a II általános képletű androsztatriént. Az I általános képletű szteroidok előállítása céljából egy II általános képletű androsztatriént hidrogén-szulfiddal reagáltatunk. A reakciót valamilyen Lewis-sav (például bór-trifluorid-dietil-éterát) jelenlétében hajtjuk végre, és előnyösen alacsonyabb (azaz körülbelül 0-tól -20 °C-ig terjedő) hőmérsékleten végezzük. Ha a reakciót alacsony hőmérsékleten végezzük, akkor különösen sztereospecifikus, és a kívánt I általános képletű szteroidot eredményezi. Az I általános képletű szteroidok hasznos közbülső vegyületek a VI általános képletű androsztének - amelyek képletében Rí. Rj és R3 jelentése a fenti, R? jelentése (Rt-tÖI eltérő) alkilcsoport - előállítására. Amint az 1982. november 30-án megjelent 4,361,559 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kozlik, a VI általános képletű szteroidok helyi gyulladásgátló szerek, amelyek bőrbetegségek, például dermatitis, pikkelysömör, napozás okozta dermatitis, ekcéma, neurodermatitis vagy anogenitalis viszketés kezelésére használhatók. Egy I általános képletű szteroid szokásos módszerek használatával a megfelelő VI általános képletű szteroiddá alkilezhető. A használható alkilezési módszerekre példaként egy I általános képletű szteroid kálium-karbonáttal és valamilyen alkil-jodidda! valamilyen alkohol (például metanol) jelenlétében és kálium-karbonáttal és szubsztituált alkil-halogenidekkel dimetil-formamidban való reagáltatása említhető. A következő példák a jelen találmány speciális megvalósításai. 1. példa 17Í3-Etiltio-9-fluor-l l/3-hidroxi-17a-merkapto-androszta-1,4-dién-3-on 2,0 g 17-etiltio-9-fluor-l 1/3-hidroxi-androszta- 16-trién-3-on 120 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát keverés közben körülbelül 40 °C-ra hűtjük, és lassú áramban hidrogér-szulfid-gázt vezetünk az oldatba, és közben 1,2 ml bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk hozzá. Körülbelül 3,5-4,0 óra múlva az elegyet kloroformmal meghígítjuk, szobahőmérsékletre melegítjük, és híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel alaposan mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítva 1,4 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 239—242 X. 2. példa 1 lfî-Acetoxi-9-fluor-l 7a-merkapto-l 70-metiltio-andriszta-1,4-dién-3-on 9.0 g ll|3-acetoxi-9-fluor-17-metiltio-androszta-l,4,16-trién-3-on 200 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát jeges fürdőben lehűtjük, és keverés közben 6,0 ml bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk hozzá. Lassú áramban körülbelül 3 óra hosszáig hidrogén-szulfid-gázt buborékoltatunk az oldatba, így a cím szerinti vegyidet és 110-acetoxi-9-fluor-17-tio-androszta-1,4-dién-3-on keverékét kapjuk. Az elegyet vízbe öntjük, és a terméket kloroformmal extrahálva különítjük el. A kloroformos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva az előbbi vegyületek keverékét kapjuk szilárd anyagként. Ezt szilikagélen kromatografálva különítjük el a 182- 186 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet, és a 1 l/3-acetoxi-9-fluor-17-tio-androszta-l ,4-dién-3-ont, amelynek olvadáspontja 157-158 °C. 3. példa 1 l/3-Acetoxi-9-fluor-17a-merkapto-l 1/3-metiltio-androszta-1,4-dién-3-on 9.0 g 1 l(3-acetoxi-9-fluor-l 7-metiltio-anroszta-l,4,16-trién-3-on hidrogén-szulfiddal bór-trifiuorid-dietil-éterát jelenlétében 0 °C-on 3 óra hosszáig az 1, példa módszerének alkalmazásával való reagáltatásával 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 18-186 X (bomlás). (Kristályosítás etil-acetát és hexán elegyéből). Az anyalúg kromatografálásával további 1,5 g cím szerinti vegyületéhez és 157—158 °C olvadáspontú 110-acetoxi-9-fluor-17-tio-androszta-1,4-dién-3-onhoz és kevés azonosítatlan termékhez jutunk. 189.744 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
