189731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben szubsztituált kinuklidin származékok előállítására
1 2 189.731 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű kinuklidin-származékok és savaddiciós sóik előállítására, mely képletben X jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy hidroxil-csoport. Az (1) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik ismert vegyületek, melyek főként gyógyszerek intermedierjeiként hasznosíthatók (2.034.606 és 2.052.991. sz. francia szabadalmi leírás). A fenti vegyületek előállítását ismerteti még a 2.009.555 és 2.030.492. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik egy minimum hatlépcsős reakcióval állíthatók elő 3-kinuklidinonból kiindulva, melyet az 1. ábra szemléltet (Helvetica Chimica Acta 37, 1689-98 /1954/). A találmány szerinti eljárás a következő lépésekből áll: 1) egy (II) képletű 3-metilén-kinuklidint egy alumínium-hidriddel reagáltatunk katalitikus mennyiségű átmenetifém-halogenid jelenlétében egy megfelelő szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy toluolban úgy, hogy a 3-metilén-kinuklidin és az alumínium-hidrid mólaránya legalább 0,6 legyen, 2) az 1. lépésben előállított terméket in situ reagáltatjuk egy R-COOR’ általános képletű észterrel, ahol R és R’jelentése azonos, vagy különböző lehet, 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, 3) a 2. lépésben előállított terméket in situ klórral, brómmal, jóddal, hidrogén-peroxiddal, szerves hidrogén -peroxiddal vagy réz(II)-kloriddal . reagálta tjük, •majd-kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegylilétekét savaddiciós sóvá alakítjuk. Az eljárás 1. lépésében átmenetifém-halogenidként előnyösen titán-tetrakloridot alkalmazhatunk. (Az átmeneti fémeket a Budapesti Műszaki Egyetem Vegyészmérnöki Karának Általános és szervetlen kémia II. jegyzete ismerteti a 168-204. oldalon). Az eljárás 1. lépésben alumínium-hidridként főként lítium aiumínium-hidridet és bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet használhatunk. Az eljárás 1. lépése szobahőmérsékleten (15—25 °C) és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtható végre. Amikor az 1. lépésben alumínium-hidridként lítium-alumínium hidridet, átmenetifém-halogenidként pedig titán (IV)-kloridot alkalmazunk, a reakció előnyösen akkor hajtható végre, ha a lítium-alumíníum-hidrid és a 3 metilén-kinuklidin mólaránya 1,2-1,3 a lítium-alumínium-hidrid és a titán (IV)-klorid mólaránya pedig 10-25, előnyösen 17. A fenti körülmények között a reakciót szobahőmérsékleten végrehajtva, reakcióközegként 3 térfogatrész toluolt és 5 térfogatrész tetrahidrofuránt (vagy dimetoxi-etán keverékét használva, 24 órás keverés után a reakció 1. lépése teljes. Az eljárás 2. lépése előnyösen -5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hatható végre. Az eljárás 3. lépésében az alkalmazott hőmérséklet a használt elektrofil reagens minőségétől függ. Az 1. táblázat azokat a hőmérséklethatárokat tartalmazza, amelyek a fenti elektrofil reagensek használata esetén alkalmazhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1.táblázat A 3. eljáráslépésben alkalmazott elektrofil reagensek és az alkalmazható hőmérséklet összefüggése A 3. eljáráslépésben alkalmazott elektrofil reagens A 3. eljáráslépésben alalkalmazott hőmérséklet (°C) Klór Bróm Jód 0- -5-5 -szobahőmérséklet -5 -szobahőmérséklet Hidrogén-peroxid -50 -60 Terc-butil-hidroperoxid -60 -szobahőmérséklet Réz(II)-klorid -5 -szobahőmérséklet Az eljárásunk kiindulási anyagként alkalmazott 3-metilén-kinuklidin ismert vegyület, amely például trifenil-metil-foszfónium-bromid és 3-kinukíidin reakciójával (Wittig-reakció)állítható elő. Viszont a találmányunk szerinti eljárás lehetővé teszi az (I) képletű vegyületek 3-kinuklidononból való, csak.négy lépcsőből álló előállítását anélkül, hogy a képződött intermediereket izolálnánk. Találmányunkat a következő példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3-klór-metil-kinuklidin-hidroklorid előállítása a) 3,8 g (0,1 mól) lítium-alumínium-hidrid és 50 cm3 tetrahidrofurán szuszpenziójához 20 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszféra alatt, keverés közben 9,8 g (0,08 mól) 3-metilén-kinuklidin és 30 cm3 toluol keverékét adjuk. A reakcióelegyet 15 percig keveijük, majd 0,6 cm3 titán-tetrakloridot adunk hozzá a hőmérsékletet 15 °C körül tartva. A kapott fekete szuszpenziót 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Gázkromatográfiás vizsgálataink szerint ezen idő letelte után az elegy nem tartalmaz 3-metilén-kinuklidint. b) Az a rekciólépés végén kapott keveréket -5 °C- ra hűtjük, majd 17 g (0,19 mól) vízmentes etil-acetátot adunk hozzá cseppenként. Ezalatt a hőmérsékletet 5 °C-on, vágj' ez alatt tartjuk, majd az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. c) a b eljáráslépés végén kapott szuszpenziót -5 °C- ra hűtjük, majd lassan klórgázt buborékoltatunk az elegybe, míg a hőmérsékletét 0 °C-on, vagy ez alatt tartjuk. A reakcióelegy fokozatosan elszíntelenedik. A klórgáz buborékoltatást akkor szüntetjük meg, amikor 23 g (0,32 mól) klór abszorbeálódott. Ezután a reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C-on kevertetjük, majd lassan 100 cm3 In sósav oldatot adunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé. Keverés után a vizes fázist dekantáljuk, kétszer 4040 cm3 toluollal mossuk, majd 0 °C-ra hűtjük és 150 cm3 30 s%-os nátrium-hidroxid oldattal meglűgosítjuk 30—30 cm3 toluollal. A toluolos fázisokat egyesítjük, 15 cm3 vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 30 cm3 5 n izopropanolos sósav oldatot adunk hozzá. A kapott kristáyokat szűrjük és acetonnal mossuk. így 11,7 g 3-klór-metil-kinuklidin-hidrokloridot kapunk, amely 265 °C-on szublimál. Kitermelés a felhasznált 3-metilén-kinuklidinra szá2
