189726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tansz-4aR- 5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a-9-oktahidro- 1H(2H)-pirazolo [3,4-g]-kinolin előállítására
1 2 mázott dózist, és a harmadik oszlopban a diasztolés vérnyomás változását. Minden vizsgált vegyidet minden egyes dózisát négy, elroncsolt gerincvelőjű spontán hipertenzív patkányon vizsgáljuk. III. táblázat A transz-dl-5 -n-propil-4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolin, a transz4aR- sztereoizomer és más, rokonszerkezetű vegyületek relatív hatása a vérnyomásra Intravénás dózis A diasztolés vérVegyület (meg/kg) nyomás változása (Hgmm) transz-dl 1 + 5 ± 1 10 + 2 ± 3 100 + 2 ± 4 1000 ♦ 7± 1 transz4aR 1-4+1 10- 5 ± 1 100-4 ± 1 1000-3+1 norepinefrin 0,01 ♦ 8 ± 1 0,1 + 27 ± 1 1 + 78 ±3 10 +140 ± 5 Pergolide 1 + 4' 10 + 19 100 + 62 Lergotrile 10 + 6 100 + 6 transz-dl-5-n-1000 + 18-propil 7-metilmerkapto-1 + 2 ± 2-metil 10 + 5+1 4,4a ,5,6,7,8,8a ,9--okta-100 + 17 ± 1 hidro-1 H(2H)pirazolo-[3,4-g]kinolin 1000 + 49+1 A fenti adatokból az várható, hogy a transz4aR-sztereoizomer nem növeli meg a szív ritmusát, szemben a norepinefrinnel, ezt a feltételezést kísérlettel is igazolhatjuk. A II. és III. táblázatban bemutatott adatokból nyilvánvaló, hogy a transz4aR-5-n-propil4,4a,5,6,7,- 8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolin és a transz-dl-racemát az alfa-receptoroknak sem nem agonistája, sem antagonistája, és vérnyomáscsökkentő hatásuk nem valamiféle alfa-receptor hatásból ered, hanem feltehetőleg kizárólag azon tulajdonságuknak tulajdonítható, hogy gátolni képesek a norepinefrin felszabadulását az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben. A transz-4aR-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolint tekinthetjük, hogy szerkezeti rokonságban áll a (III) általános képletű, ahol Y jelentése hidrogénatom és alkil jelentése metilcsoport, ergolinban szereplő (IV) általános képletű szerkezeti elemmel, azzal az eltéréssel, hogy a pirrolgyűrű helyett itt pirazolgyűrű szerepel (/Va/ és /Vb/ áll alános képletek), ahol Y jelentése hidrogénatom és alkil jelentése n-propil-csoport. A Pergolide (lásd a II. táblázatot) olyan ergolinvázas vegyület,ahol alkil jelentése n-propil-csoport és Y jelentése metilmerkapto-metil-csoport. A Lergotrile (lásd a II. táblázatot) olyan ergolinvázas vegyület, ahol alkil jelentése metilcsoport, Y jelentése cianometilcsoport, és a 2-es helyzetben egy klóratom van. Az ezekkel rokonszerkezetű transz-dl-5-npropil-7-metil-merkapto-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolint (/Va/ vagy /Vb/ általános képletű vegyület, ahol alkil jelentése n-propil-csoport, és Y jelentése metilmerkapto-metil-csoport) a 4 198 415. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti, e vegyület a jelen találmány szerinti vegyületnek, a transz-4aR-származéknak olyan helyettesített származéka. A transz-4aR-származék ugyancsak jellemezhető az (Va) és (Vb) általános képletekkel, ahol alkil jelentése n-propil-csoport, viszont Y jelentése hidrogénatom. A II. táblázat adataiból kitűnik, hogy elroncsolt ferincvelejű spontán hipertenzív patkányokon a Pergolide és a transz-dl-5-n-propil-metilmerkapto-metil-4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro -1 H(2H)pirazolo[3,4- gjkinolin a norepinefrinhez hasonlóan viselkednek, így, míg az utóbbi vegyületek dopamin-agonisták,: alfa-receptorokra is hatnak. A Lergotril annyiban hasonlít ugyan a transz-4aR-izomerhez, hogy elroncsolt gerincvelejű spontán hipertenzív patkányokon nem fejt ki érszükítő hatást, viszont e vegyületnek nem-kívánatos központi idegrendszeri hatásai vannak, így például hallucinációkat okozhat embereken, és így ez a vegyület nem tiszta preszinaptikus dopamin-argonista, ellentétben a jelen találmány szerinti transz-4aR-izomerrel. A transz-4aR-izomer mint preszinaptikus dopamin-argonista, egyedülálló. E vegyület hatását azért tekintjük tehát különlegesnek, mivel képes emlősökön a kórosan magas vérnyomást azáltal csökkenteni, hogy gátolja a norepinegrin felszabadulását az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben, és emellett nem fejt ki semmiféle más, lényeges élettani hatást. Szabadalmi igénypontok I. Eljárás a transz-4aR-5-n-propi!4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin (la) vagy (Ib) képletű tautomer alakjai és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezv e, hogy transz-dl-5-n-propil4,4a,- 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H(2H)pirazolo [3,4-g jkinolint oldószerben D-(-)-S-borkősav fölöslegével reagáltatok, a transz-sztereoizomer így előállított borkősavas sóját elkülönítjük, kívánt esetben átkristályosítjuk, a kapott transz-4aR-tartarát vizes oldatát fölös bázissal reagáltatjuk, majd a kapott szabad bázist elkülönítjük, kívánt esetben a szabad bázist valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk. 189.726 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
