189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 zodiazepin-1 -karbonsa v-clklohexJl-észter 211 -212°C- on olvad. Kitermelés: 69%. SÍ. példa 3.0 g (8,2 millimól) /S/-1-(/8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l - -cXl,4)benzodiazepin-l-il/-karbonil)-imidazol, 1,59 g (11,5 millimól) porított kálium-karbonát, 1,43 g (11,5 millimól) hidrokinon-monometil-éter és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd’ etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/p-metoxi-fenil/-észter 210— 21 l°C-on olvad. Kitermelés: 73%. 52. példa 3.0 g (8,2 millimól) l-((JS/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-l-il)-karbonil)-imidazol, 1,59 g (11,5 millimól) porított kálium-karbonát, 1,48 g (11,5 millimól) 4-klór-fenil és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott ÍS/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/p-klór-fenil/-észter 241—242°C- on olvad. Kitermelés: 54%. 53. példa 3.0 g (8,2 millimól) l-((/S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í-c)(l ,4)-benzodiazepin-l-il)-karbonil)-imídazol, 1,59 g (11,5 millimól) porított kálium-karbonát, 1,3 ml (11,5 millimól) 2-klór-fenol és 2 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát 5 napon át szobahőmérsékleten keveijük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, egymásután 1 : 1 arányú etil-acctát/-n-hexán eleggyel, 3 : 2 arányú etil-acetát/n-hexáneleggyel és 7 : 3 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk, végül etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/o-klór-fenü/-észter 214—215°C-on olvad. Kitermelés: 26%. 54. példa 3.0 g (8,2 millimól) 1 <(/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,-4)benzodiazepin-l-il)-karbonil)-imidazol, 1,59 g (11,5 millimól) porított kálium-karbonát, 1,48 g (11,5 millimól) 3-klór-fenil és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 5 napon át szobahőmérsékleten keveijük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etanolból kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13- -13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l* -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/m-klór-fenil/-észter 194—195°C-on olvad. Kitermelés: 22,7%. 55. példa 3,0 g (8,2 millimól) 1 <(/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H4midazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)-(l,4)benzodiazepin-l-il)-karboniI)-imidazol, 1,59 g (11,4 millimól) porított kálium-karbonát, 1,48 g (11,5 millimól) guajakol és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,-13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrölo(l ,•4)benzodiazepin-l -karbonsav-/o-metoxi-fenil/-észter 205—206°C-on olvad. Kitermelés: 66%. 56. példa 3,0 g (8,2 millimól) 1 <(/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l <)-(1,4)benzodiazepin-l -il)-karboniÍ)-imidazol, 1,59 g (11,5 millimól) porított kálium-karbonát, 1,43 g (11,5 millimól) rezorcin-monometil-éter és 20 nu vízmentes dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 3 : 1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1, -12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/m-metoxi-fenil|-észter 184—185°C-On olvad. Kitermelés: 40%. 57. példa 3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-c)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 100 mg porított kálium-danid és 11,4 g (100 millimól) cisz-4- -metil-ciklohexanol elegyét egy éjjelen át 130°C-on keverjük, majd a cisz-4-metil-ciklohexanol fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Etil-acetát és hexán elegyébol történő kristályosítás után 17ó-177°C-on olvadó /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo9H-lmidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-cisz-/4-metil-ciklohexil/-észtert kapunk. Kitermelés: 80%. 189 719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 fco 17
