189698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-kinolinok előállítására kinolinokból
1 189 698 2 A találmány tárgya új eljárás az (1) általános képletű 4-hidroxi-kinolinok előállítására — a képletben R jelentése 2-, 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben lévő 1-2 azonos vagy különböző halogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 14 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport közül kiválasztott szubsztituens - a megfelelő (II) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro4-kinolinokból. Az (I) általános képletű vegyületek különösen értékes közbülső termékek gyógyászatilag hatásos vegyületek szintézisében, így a glafenin [N-(7-klór4- -kinoIin)-antrani!sav-dihidroxi-propil-észter) vagy a floktafcnin [N-(8-trifluor-rnetil-4-kinolil)-antranüsav-dhididroxi-propil-észter] előállításában, amelyek hatásos fájdalomcsillapítók, valamint a klorokin [7- -klór4-(4-dietil-amino-l-metil-butil-amino)-kinolin] és az amodiakin [7-klór4-(3-dietil-amino-metil4-hídroxi-fenil-amino)-kinolin] előállításában, amelyek jelentős antimaláriás tulajdonságokkal bírnak! 4-Hidroxi-kinolinok előállítására 4-kinolinokból ismeretes egy eljárás katalitikus dehidrogénezéssel palládiumszén katalizátor jelenlétében [W. S. Johnson és B. G. Buell J. Amer. Chem. Soc., 74, 4513 (1952)] vagy hidrogén átvitellel maleinsav jelenlétében palládiumszénnel katalizálva (2 558 211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezekben az eljárásokban, ha olyan (II) általános képletű l,2,34-tetrahidro4-kinolint alkalmazunk, amelynek képletében R halogénatomot jelent, az aromatizálást dehalogénezés kíséri és így halogénezett 4-hidroxi-kinolin és 4-hidroxi-kinolín elegyét kapjuk. Azt találtuk — és ez képezi találmányunk tárgyát —, hogy az (I) általános képletű 4-hidroxi-kinolin előállítható a megfelelő l,2,3,4-tetrahidro4-kinolinonnak bázikus közegben végzett oxidálásával nyomás alatt oxigénnel vagy levegő feleslegével 80 és 150°C közötti hőmérsékleten. Az oxidálást bázikus közegben valósítjuk meg, előnyösen alkálifém-hidroxid, így nátrium-hidroxid vizes oldata jelenlétében. Különösen előnyös 0,5— 3 mól alkálifém-hidroxidot alkalmazni 1 mól felhasznált l,2,3,4-tetrahidro4-kinolinonra vonatkoztatva. Általában az alkálifém-hidroxid koncentrációjának növelése a reakciósebesség fokozódását eredményezi. A reakció megvalósítása érdekében általában 2 és 15 bar közötti nyomáson szükséges dolgozni, a levegőt vagy az oxigént megfelelő készülékkel juttatjuk keresztül a kevert reakcióelegyen. Általában a nyomás növelése a reakciósebesség növekedését idézi elő. A kényelmesség érdekében különösen előnyös 90 és 100°C közötti hőmérsékleten, 5 és 10 bar közötti nyomáson dolgozni és 1—2 mól nátrium-hidroxidot alkalmazni 1 mól felhasznált 1,2,3,4-tetrahidro4-kinolinonra vonatkoztatva. Ilyen körülmények között a reakció 2-6 órás melegítés után befejeződik. A találmány szerinti eljárással dolgozva halogénl-2,3,4-tetrahidro4-kinolinonból a megfelelő halogén4-hidroxi-kinolint kapjuk gyakorlatilag 4-hidroxi-kinolintól mentesen. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 4-hidroxi-kinolin a reakcióelegyből szokásos módszerekkel, így kristályosítással vagy kromatografálással különíthető el. A kiindulási anyagként alkalmazott 00 általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro4-kínolinon előnyösen állítható a megfelelő 3-anllino-propionsav ciklizálásával hidrogén-fluorid és bórtrifluorid elegyével. A 3-analino-propionsav előállítható alkalmasan szubsztituált analin feleslegének akrüsawal való reagáltatásával. A reakciót általában vízben 70 és 100°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A reakcióidő 1 és 4 óra között van. A találmány szerinti eljárással előállítható 7-klór- 4-hidroxi-kinolin glafeninné alakítható a 2413 M francia gyógyszerszabadalmi leírásban ismertetett eljárással, például foszfor-oxi-kloriddal 4,7-diklór-kinolinná való alakítás után. A következő példák - korlátozás szándéka nélkül - szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását. 1. példa Lapátos keverővei, hűtővel, gáz ki- és bevezetéssel ellátott 400 ml-es acél autoklávban a következő anyagokat töltjük: 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro4-kinolinon 18,15 g (100 mól) nátrium-hidroxid 8,0 g (200 mól) víz 200 g. A reaktort felmelegítjük 90°C-ra. A nyomás !0 bar-on állandósul. A kevert reakcióelegybe 21% oxigént tartalmazó levegő feleslegét injektáljuk 12 g/óra tömegsebességgel. Két és fél órás melegítés után a reaktort körülbelül 20°C-ra lehűtjük és a nyomást légköri nyomásra csökkentjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárazra bepároljuk. 0,96 g világossárga szilárd anyagot kapunk, amely folyadékfázisú kromatografálás alapján 98,2% 7-k'ór-l,2,3,4-tetrahidro4-kinolinont (5,2 mmól) tartalmaz. A vizes fázist n kénsavval 6,0 pH-értékre állítjuk. A fehér, teljes csapadékot szűrjük és szárítjuk. 15,92 g krémszerű fehér terméket kapunk, amely folyadékfázisú kromatografálás alapján 98,15 $/ 4-hidroxi-7-klór-kinolint (87,0 mmól) tartalmaz. Olvadáspontja > 250°C. A szüredéket n kénsawal 2,5 pH-értékre savanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárazra bepároljuk, 1,15 g barna terméket kapunk. Folyadékfázisú kromatografálás alapján ez a termék 0,59 g (3,4 mmól) 4-hidroxi-7-klór-kinolint és 0,31 g (1,8 mmól) 2-amino4-klór-benzoesavat tartalmaz.. A maradék vizes fázishoz argentometriásan 2,9 mmól kloridiont adagolunk. A 7-klór-4-hidroxi-kinolint a 7-klór-1,2,3,4-tetrahidro4-kinolinon 94,8%-os konverziójával kaptuk, és a 4-hidroxi-7-klór-kinolin kitermelése 95,3% a 7-klór-1,2,3,4-tetrahidro4-kinolinonra vonatkoztatva. A 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro4-kinolinont a következő módon állíthatjuk elő: Rozsdamentes acél-reaktorban 5°C-ra lehűtött 50 g folyékony hidrogén-fluoridhoz 10 g (94,5%-os) 3-(m-klór-anilino)-ptopionsavat adunk. Az oldatot bór-trifluorid gázzal telítjük. Ebből a célból a reaktor tartalmát 20íC-on tartjuk, majd a bór-trifluorid gázt 12 bar nyomáson 1 óra hosszat vezetjük be. Ezután a reaktort lezárjuk, majd 20 óra hosszat 80°C-on melegítjük. A melegítés folyaitián a nyomás először 20 bar-rr 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
