189688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és származékai, valamint az ezeket tartalmazó emlékezet-aktivátor készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és származékai, valamint az ezeket tartalmazó emlékezet-aktivátor készítmények előállítására. Az 5-oxo-2-pirroüdin-propánsav előállítását - amelyet abban az időben pirroüdin-2-on-5-propánsavként ismertek - a Chem. Bér. 88, 509, 1955 irodalmi helyen írják le. A pirrolidin -2-on-5-propánsav metilészterének előállítását a JAm.Chem.Soc. (69, 690, (1947) ismerteti, A ,pirrolidín-2-on-5-porpánsav-etilészter előállítása a Coll.Czeh.Chem.Comm. 12, 278, 1947 irodalmi helyen található leírva. A pirrolidin-2- -on-5-propánsavamidot a Chem.Ber. 558, 3950-3960, 1922, a pirrolidin-2-on-5-propánsav-plperididet pedig az Ann. 581, 225-237, 1953 irodalmi hely írja el. A hivatkozott irodalmi helyek szerint a vegyületeket intermedierként vagy kristályos származékként használják fel. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képlett! vegyületek előállítására irányul, e képletben R jelentése (A) általános képletű csoport - eképletben X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, vagy -NRtH általános képletű csoport R! jelentése di( 1 —5 szénatomos)alkilamino-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoport, két 1-4 szénatomos alkilcsoport - tal helyettesített fenilcsoport, nitrocsoportta] helyettesített 1-oxo-piridil-csoport vagy adott esetben aminocsoporttal helyettesített piridilcsöport. Az Rj jelentésében szereplő helyettesített fenilcsoportra példaként előnyösen a következőt említjük meg: 2,6-dimetil-fenil-csoport. A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek közül az alábbiakat emeljük ki: 5 -oxo-2-piridin -propánsav-benzil észter, 5-oxo-2-pirrolodin-propánsav-N-benzílamid, 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(N ,N -diizopropil-a minő-etila mid, 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(L)alfa-metil-benzilamid, 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N(4-amino-piridinil)-amid, 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(2,6-dimetil-fenil)amid, 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-N-(3-amino-piridinil)amid és 5-0 xo-2 -pirrolidin -propánsav-3 -(4 -amino -piridinil)amid. A találmány tárgya továbbá: eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egy gyógyászatiig elfogadható vivőanyaggal együtt egy (11) általános képletű vegyületet tartalmaznak, e képletben R* jelentése (A) általános képletű csoport - e képletben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, vagy trilluor-metil-csoport, vagy -NR^H általános képletű csoport, e képletben R\ jelentése dialkil-amíno-csoporttal - ahol az alkilcsoport 1-5 szénatomos - helyettesített 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, nitrocsoporttal helyettesített 1-oxo-piridil-csoport vagy adott esetben aminocsoporttal helyettesített piridilcsoport. A találmány tárgyát képezi az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a szenilitás kezelésére szintén alkalmas 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat tartalmazzák, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt. A találmány szrinti eljárással előállított készítmények szenilitás kezelésére vagy az emlékezetvesztés visszafordítására alkalmas, úgy hogy a kezelésre szoruló emlősnek az előbbiekben meghatározott gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségét adagoljuk be. A találmány szerinti észterek és amidok könnyen, a hagyományos módszerekkel állíhatók elő az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavból. Ennek a savnak az előállítátást a Coll. Czech. Chem.Comm. 12, 278,1947 helye ismerteti. A sav hagyományos eljárással alakítható át az (I) általános képletű vegyüíetekké, azaz észterekké és amidokká. Az észterek és amidok például úgy állíthatók elő, hogy a savat először egy savhelogeniddé, pl. a savkloriddá alakítjuk át, pl. tionil-klortddal. Az így előállított savklorid ezután a kívánt alkohollal vagy aminnal kezelhető, előnyösen egy megfelelő savmegkötő szer, pl. trietil-amin vagy piridin jelenlétében. A találmány szerinti vegyületek előállíthatok egy másik előnyös eljárással is, amely abból áll, hogy (III) képletű vegyületet legalább moláris egyenértéknyl mennyiségű alkohollal vagy aminnal kezeljük, észter ill. amid előállítására.. Az észterek előállítása előnyösen savas katalizátor, pl. nyomnyi mennyiségű sósav, hidrogén-bromid vagy más erős sav jelenlétében történik. A reagensek ekvimoldris mennyiségben lehetnek jelen, bár előnyben részesítjük víz vagy a kívánt alkohol feleslegben oldószerként való alkalmazását. Az amidokat közvetlenül állítjuk elő, a kívánt amin ekvimoláris mennyiségével, aránylag közömbös vagy lassabban reagáló oldószerben pl. egy alkoholban vagy aoetonitrilben. A reakciót 25-100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, 1 —96 órán át, előnyösen az oldószer forráspontján vagy legfeljebb 150 °C-on. Megfelelő időt kell hagyni az egyszerűbb tisztítás érdekében arra, hogy a (III) képletű kiindulási anyag reakciója teljesen végbemenjen. A termék kristályosítással, kromatografálással vagy bázis-addiciós sóként — szabad sav esetében, a pH megfelelő beállításával — különíthető el. A szükséges kiindulási anyag a (III) képletű vegyüld ismert anyag, amely a követekző irodalmi helyek alapján állítható elő: J Amer,Chem.Soc. 69,690-692,1947, Coll. Czech.Chem.Comm. 12,278-291,1947 és Chem.Ber. 88, S09-S10, 1955. A találmány szerinti vegyületek nem-szolvatált és szolvatált alakban — ideértve a hidratált alakokat — egyaránt előfordulhatnak. A szolvatált alakok, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható oldószereket - pl. vizet, etanolt stb. - tartalmaznak, általában egyenértékű a nem-szolvatált alakokkal, a találmány céljai szempontjából. A találmány szerinti vegyületek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig a gyűrű 2. helyzetű szénatomját, amelyet csillaggal jelölünk (/IV/ általános képlet). A találmány oltalmi körébe tartozik egyaránt a tiszta S-ízomer, a tiszta R-izomer és ezek elegyei, ideértéve a racém elegyeket is. Gyógyszerkészítményeknek a találmány szerinti vegyületekből való előállítása során akár szilárd, akár cseppfolyós közömbös, gyógyászati szempontból eltagadható hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A szi89.688 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
