189679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirrolidon-származékok előállítására
1 2 oldószer nélkül Is. Szükség esetén e reakció bázis jelenlétében is végrehajtható, alkalmas bázis például a piridin, pikolin, trletil-anún, 4-(dimetll-amlv no)-piridin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát. E reakciót elősegíthetjük továbbá valamilyen savval, amilyen például a 4-toluolszuifonsav, metánszulfonsav, trifluor-ecelsav. E reakció gyorsítására egyes alkálifémsók is alkalmasak, például a litlum-klorid, nátrium-klorid, nátrium-jodid, litium-jodid, lltium-bromid, nátrium bromid. E reakciót általában 0°C és 260°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60°C és 130°C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Az (1-1) képletű savak reakcióképes származékai közé tartoznak - az eddig említett származékokon kívül — például az N-hidroxi-diacil-imld-észterek (például az N-hidroxi-szukcinimid-észter, N-hidroxi-ftálimid-észter, N-hidroxi-(5-norbornén-2,3-dikarboximid)-észter). E reakcióképes észtereket általában oldószerben alkalmazzuk, alkalmas oldószer például a diklór-metán, tetrahidrofurán, kloroform, dimetil-formamid, acetonitril. Ezeket az oldószereket csak példaként említjük, mert bármilyen más oldószer, mely a reakciót nem zavarja, sikerrel felhasználható. Szükség esetében e reakció végrehajtható valamilyen bázis, például piridin, trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin, N,N-diiizopropil-etilamin, trietilén-amin, kálium-karbonát, vagy nátrium-hidroxidjelenlétében is. E reakció hőmérséklete általában körülbelül -10- °C-t ól ♦ 100°C -ig terjed .előnyösen 0°C és 30°C között ♦100°C4g terjed, előnyösen 0°C és 30°C között van. Ha egy 0-1) képletű karbonsavat, és nem egy reakcióképes származékát használjuk, akkor ennek reakcióját dehidratálószer, például diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol, dietil-foszforo-cianidát vagy difenil-foszforil-azid jelenlétében végezzük. E reakció végrehajtható valamilyen bázis, például pikolin, piridin, trietil-amin, nátrium■hidroxid, kálium-karbon át, jelenlétében is. E reakció hőmérséklete körülbelül -20°C-tól +150°C-ig terjed, legtöbb esetben a reakció szobahőmérsékleten kielégítően lejátszódik. Egy olyan 0) képletű vegyület, melyben n értéke 1, egy lépésben is előállítható úgy, hogy egy 011) képletű vegyületet egy PhgP=CHY általános képletű vegyülettel - ahol Y jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk. E reakciót szerves oldószerrel végezzük, például toluolban, etil-acetátban, vagy dimetoxi-etánban. Ezenkívül bármilyen oldószer alkalmazható, mely a reakció menetét nem zavarja. E reakció hőmérséklete általában körülbelül 10°C-tól körülbelül 120°C-lg terjed. Ha Y jelentése észtercsoport (0-2) képlet, n értéke 1/, akkor az 0-3) képletű savamid előállítható úgy, hogy egy 0-2) képletű észtert - ahol n értéke 1 — egy megfelelő aminnal a fentebb leírt reakciókörülmények között reagáltatunk. Ha szükséges, akkor az észtert előbb a szabad karbonsavvá hidrolizáliuk, melyet reakcióképes származékává - például savkloriddá vagy kevert savanhidriddé — alakítunk, s ez utóbbit reagáltatjuk az aminnal. Eljárhatunk úgy is, hogy a karbonsavat az aminnal a savat aktiváló vegyület, például karbonil-dilmidazol vagy dietil-foszforo-cianidát jelenlétében reagáltatjuk, s így jutunk egy olyan 0-3) képletű vegyület -hez, melyben n értéke 1. A fentehb említett foszforvegyületek közül a PhjP^CHCO^R1 képletű vegyületek - ahol R1 jelentése a fentiekben meghatározott - ismertek és elkészíthetők például a Helv. Chim. Acta 44, 1242 11957/ közleményben megadott módon. A Eh oP^CHCONR^R3 képletű vegyületek - ahol R3 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott — új vegyületek, és előállíthatók például a következő módon: _ Egy B’Cf^CONR^R3 általános képletű a-halogén-ecetsavanfldot - ahol B’ halogénatomot jelent, Rz és R3 jelentése pedig a fentiekben meghatározott - önmagában ismert módon trifenil-foszfinnal reagáltatunk, például, úgy, hogy a reakciópartneTeket 10~120°C hőmérsékleten alkalmas oldószerben, amilyen például a toluol, benzol, etü-acetát, acetonitril, dimetil-formairad — reagáltatjuk, és az így kapott (XV) általános képletű foszfóniumsót — ahol B’, R^ és R3 jelentése a fentiekben meghatározott - ismert módon egy alkalikus anyag — például nátrlum-hidroxid vagy icáliumdúdroxid - vizes oldatával 0-50ÖC hőmérsékleten reagáltatjuk. Azok a találmány szerinti (I) képletű vegyületek, melyek a fentebb leírt reakciókkal előállíthatók, azaz az 0-1), 0-2) és 0-3) képletű termékek, a reakcióelegyből Ismert módon (például extrakhálás, átkristályosítás, oszlopkromatografálás) tisztíthatók és elkülöníthetők. Azok az 0-1) képletű vegyületek, melyekben Y jelentése szabad karboxilesöpört, elkülöníthetők valamilyen sójuk, például fémsójuk — amilyen a nátrium-, kálium- vagy kalciumsó - alakjában. Ha a találmány szerinti 0) képletű vegyületet bázisos, akkor elkülöníthető valamilyen savaddiciós sója útján. Erre példaként megemlíthetjük a gyógyászati szempontból elfogadható sókat: ilyenek a szervetlen savakkal — például sósavval, salétromsavval, foszforsawal, bróm-hidrogénsavval — képzett savaddiciós sók, vagy a szerves savakkal - például ecetsavval, fumársawal, maleinsawal, oxálsavval, borkősawal, metánszulfonsawal - alkotott sók. A találmány az 0) képletű vegyületek optikai izomérjeinek és racemátjainak az előállítására egyaránt vonatkozik. A fentebb leirt előállítási mód alkalmazása során az 0) képletű vegyületek általában racém alakban képződnek, azonban kívánt esetben a szokásos opitikai rezolválás eljárásai segítségével opitikailag aktiv izomérekre bonthatók. A találmány szerinti 0) képletű vegyületek, és elsősorban az 0-3) képletű vegyületek hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre: ez erős szorongásoldó effektusukban jut kifejezésre, mely patkányokon az ún. „konfliktus-ellenes” próbák (tesztek) segítségével igazolható. A találmány szerinti vegyületek legkisebb halálos dózisa (,,minlnial lethal dose” MLD), egereken mérve legalább 500 mg/kg, minimális hatásos adagjuk (,.minimum effective dose,, MED) pedig patkányon végzett vizsgálatokban nem haladja meg a 2,5 mg/kg értéket. Mivel — ennek következtében — a vegyület biztonsági indexe (terápiás szélessége) igen nagy, és altató, valamint izomrelaxáns mellékhatásaik a 189 679 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
