189679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirrolidon-származékok előállítására
1 2 198 679 Á találmány tárgya eljárás terápiás célra használható, kondenzált pirrolinszármazékok előállítására. Szorongásos állapotok kezelésére kiterjedten használják a benzodiazepin-származékokat, ezek azonban nem minden szempontból megfelelők, mert a hozzászokás veszélye mellett mellékhatásaik — így például izomrelaxáns és altató hatásaik — is vannak. Célul tűztük ki olyan szorongásoldó hatóanyagok előállítását, melyek szerkezete eltér a benzodiazepin-típustól. Úgy találtuk, hogy a fenti követelményeknek egyes, kondenzált pirrolidingyűrűt tartalmazó vegyületek megfelelnek. Mindezek alapján a találmány eljárás az (I) általános képletű - e képletben X jelentése adott esetben helyettesített gyűrűs csoport, Y jelentése port, Z jelentése karboxil-, észter- vagy savamidcso-CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2-S-, -N=CH-CH-N- vagy <CH2)4-csoport - az A gyűrű adott esetben helyettesítőként halogénatomot, nitro-, amino-, alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-, karboxil- vagy karbamoilcsoportot viselhet, és n értéke 1 vagy 2 — vegyületek és a megfelelő amid sók előállítására. Az A gyűrű egy vagy két fentiekben meghatározott helyettesítőt viselhet. A halogénatomot lehet klór-, bióm-, fluor- vagy jódatont, előnyösen klóratom, az alkanoil-amino-csoport 14 szénatomos lehet (például acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-amino-csoport), az alkoxi-karbonil-csoport 14 szénatomos lehet (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-csoport). E helyettesítők az A gyűrű bármely helyzetében kapcsolódhatnak. Ha a Z jelentése -CH=CH-CH=CH- csoport, akkor a szubsztituens(ek) előnyösen az izoindolinongyűrű 5- és/vagy 6-helyzetében kötődik (kötődnek). A gyűrűs X csoport lehet például fenil-, vagy heteroarilcsoport (például piridil-, kinolil, naftiridinil-csoport) vagy ciklohexil-, igen előnyösen fenilvagy naftiridinilcsoport. E gyűrűs csoport adott esetben előforduló helyettesítője lehet például: halogénatom, amilyen a klór-, bróm-, fluor-, jódatom, 14 szénatomos alkoxiesoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxiesoport, benzil-0X0-, w-hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, például hidroxi-metil-, hidroxi-etil-csoport, amino-, nitro-, trifluor-metil-, (14 szénatomos alkanoil)-oxo-1 (1-3 szénatomos alkil)-csoport, például acetil-oxl-elil-, propionil-oxi-metil-csoport, (14 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, például acetil-amino-, propionil-amino-csoport, vagy alkoxi-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport. A gyűrűs X csoport előnyösen nem-szubsztituált vagy egy halogénatomot vagy 14 szénatomos alkoxi-csoportot visel helyettesítőként. Ha Y észtercsoportot jelent, akkor képlete -CGuR , ahol RJ előnyös jelentése 14 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, Izopropil-, butil-, izobutil-, terder-butií-csoport). Ha Y savamldcsoportot jelent, akkor képlete 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60-CONR2R'5, ahol jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos alkilcsoport (példára metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport), RJ jelentése az 14 szénatomos alkllcsoporton kívül íenll-(14 szénatomos alkil)-csoport, (például benzll-, fenil-etil-, a-metil-benál-csoport), fenil-, tiazolil- 2-vagy benzotiazolil-2-csoport, és a fenilcsoport további szubsztituenst viselhet, amilyen például egy halogénatom (például ldór-, bróm-, fluor-, jódatom). Ezen kívül Rz és RJ a szomszédos nitrogénatommal együttesen gyűrűs aminocsoportot is alkothat, mely általában öt-héttagú, és második heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó pirrolidinil-, piperidil-, és hexahidroazepinibcsoport, továbbá a két nitrogénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmazó öt-héttagú heterociklusos csoport, például piperazinil-, morfolinil- és tiazolidinilcsoport. E gyűrűs aminocsoportok közül a piperidinil és piperazinil-csoport egy vagy két helyettesítőt viselhet, amilyen például a hidroxil-, 14 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport), 14 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport), fenil-(14 szénatomos alkil)-csoport (például benzil-, fenil-etil-, a-metil-benzil-csoport), fenil- piperidil- vagy piridilcsoport. Ha ez a helyettesítő csoport fenilcsoport, akkor ömagában is viselhet olyan szubsztituenst, mint a halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport. A Cplhp telített szénhidrogéncsoport egyenes vagy elagazp szénláncú lehet, amelyben n előnyös értéke 1 vagy 2, elősorban 1. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű malonésztert dekarboxilezünk, majd hidrolizálunk, vagy egy (II) általános képletű vegyületet — e képíetben X és A jelentése a fentiekben meghatározott, 0 jelentése ciáncsoport és Z -CH=CH-CH=CH-csoportot jelent — hidrolizálunk, és kívánt esetben az így kapott terméket észterré vagy savamiddá alakítjuk. Közelebbről: (1): Azokat az (I) képletű vegyületeket, melyekben Y jelentése karboxilcsoport, tehát az (1-1) képletű vegyületeket — ahol X és A jelentése a fentiekben meghatározott, Z jelentése -CH=CH-CH=€H-csoport és n értéke 1 - az A) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. (b) eljárás). Az A) reakcióvázlat képleteiben az összes betűjelzések jelentése a fentiekben meghatározott, és R°rövid szénláncú alkilcsoportot jelent. A (III) általános képletű kiinduló anyagok irodalomból ismert módon (J. Org. Chem. 26, 2273 (1961/) állíthatók elő egy (111’) általános képletű vegyületből, A (III’) általános képletű vegyületek szín* én ismert módszerrekkel készíthetők (11940/ 19/3 számú -japán közrebocsátási irat, 100495/ 1977 számú közzétett, nem-vizsgáit japán szabadalmi bejelentés (Kokai Sho- 52-100495), Helv. Chim. Acta 52, 228 /1965/, J. Heterocycl. Chem. 7, 1121 /1970/, Chem. Bér. 40, 4850 /1907/). A (III) és (III’) képletekben az összes betűjelzések jelentése a fentiekben meghatározott. Az A) reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, 2
