189676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- és 7-szubsztituált cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 189 676 b) 2,29 g (3,5 mmól) fenti port 2,2 ml hangysavban oldunk, és 45 percen át 1 ml 12 mólos sósavval kezeljük. Az elegyet 100 ml acetonba öntjük, és a kapott szilárd anyagot szűrjük víz-aceton (2:7, 54 ml) elegyből átkristályosítjuk, és így kapjuk a cím szerinti terméket. Kitermelés: 390 mg (36%-, monohidrokloridként). Op.: 179-181 °C, (bomlás). IR-spektrum (lambda^ , KBr): 1795, 1600, 1350,1290,1055 cm4X M, pH = 7, foszfát-puffer) nm. max’ °20>: 3’28 <9H’ s’ N+> , cf, J = 5,5 Hz, 6-H), 5,56 7-H). UV: lambda (1/15 epszilon % 2683:7180) NMR-spektrum (delta (CH,)V 5,33 (1H (1H; d), J = 5,5 Hz, 11. példa 7-(/Z/-2-/2-Amino-tiazol4-il/-metoxi-imino-acaetamido)-3-(/trimetil-ammónium-metil)-3- -cefem4-karboxilát-monoszulfát 150 mg (0,49 mmól) 7-amino-3-(/trimetil-ammőnium/-metil)-3-cefem4-karboxiIát-hidroklorid 6 ml 3 : 1 arányú tetrahidro-furán-víz eleggyel készített oldatát 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal 0—5°C- hőmérsékleten 6,5—7,5 végső pH-értékig semlegesítjük. Az oldathoz 240 mg (0,75 mmól) (Z)-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-ecetsav-N-hidroxi-benztriazoI-észtert adunk. 2,5 óra elteltével az elegyet 2 mólos kénsawal pH = 3-4 értékre savanyítjuk, majd 50 ml acetonba öntjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. A terméket 2 mólos kénsavból átkristályosítva 164 mg (61%) 228—232°C (bomlás) olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk. IR-spektrum, lambda KBr: 1795, 1675 1 640, 1615,1550,1365,1275,1115,1085 cm 1. UV, lambda (1/15 M, pH = 7 foszfát-puffer): epszilon = 230)16100), 259 (16300). NMR-spektrum (D2O), delta, 3,28 (CH,(o 4,22 (3H, s OCHA 5,56 (lH 6-HX 5,97 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H). 7,26 (1H, s, Ar-H). (9H, s, NT d, J = 5 Hz, SZABADALMI IGÉNYPONTOK . 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül metilcso,csoport vagy etilcsoport, R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, allilcsoport, 2-butenil-csoport, 3-butenil•csoport, 2-hidroni-etil-csoport, 3-hidroxi-propil-csoport, 2-(dimetil-amino)-etil-csoport, piridil-metil-csoport, pirjdil-etil-csoport, és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy ! a) , egy (XIV) általános képletű vegyületet, ahol Rr jelentése a fent rpegadott, B1 jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-vé-dőcsoport, jelentése szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport, (XXII) általános képletű tercier aminnal, ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott, reagáltatunk, vagy b) egy (XVI) általános képletű vegyületet, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 annak N-szilil-származékát,ahol Bl jelentése hidrogénatom vagy szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoport, R3 és R4 jelentése a fent megadott, (XVII) általános képletű sav, ahol B3 jelentése szokásoan alkalmazott amino-védőcsoport, R3 jelentése a fent megadott, acilező származékával acilezünk, vagy cL olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R~ jelentése metilcsoport, R3 jelentése metil- vagy etilcsoport, és R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, 2-hidroxi--etil-csoport, 2-(dimetil-amino)-etil-csoport> allilcsoport, vagy piridil-metil-csoport, előállítására 7-amino-3-klór-metil-3-cefem4-karbonsav benzhidrilészter és a bisz-(trimetil-szilil)-acetamid keverékét a (Z)-2-(metoxi-imino)-2-(2-tritiI-amino-tiazol4-il)-ecetsavbó! képzett savkloriddal reagáltatjuk szerves oldószerben, és a megfelelő 3- -klór-metil-3-cefem-származékot állítjuk elő, amit alkálifém-jodiddal reagáltatunk szerves oldószerben, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, ahol R.7 a fenti, B^ benzhidrilcsoport, és B~ tritilcsoport, (XXII) általános képletű tercier aminnal reagáltatjuk, ahol R3 és R4 a fenti, és a kapott (XV) általános képletű vegyidéiről szokásosan alkalmazott módszerekkel valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 7-(/Z/-2- -(2-amino-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-/(trimetil-ammónium)-metil/3-cefem4-karboxilát (la) vagy 7-(/Z/-2-(amino-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-(2-hidroxi-etil)ammónium)-metil/-3-cefem4-karboxilát (Ib) vagy 7 -(/Z-2-(amino-tiazoI4 -il)-2 -(metoxi-imin o)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-alIiI-ammónium)-metil/-3- -cefem4-karboxiIát (Ic) vagy 7-(/Z/-2-(amino-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-(3-piridiI-metil)-ammónium)-metil/-3-cefem4-karboxilát (Id) vagy 7-(/Z/-2-(amino-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-(2-dimetil-amino-etil)-ammónium)-metiI/-3-cefem4-karboxilát (le) vagy 7-(/Z/-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-(rnetoxi-imino)-acetamido)-3-/(N,N-dimetil-N-etil-ammónium)-metil/-3- -cefem-4-karboxilát (If) vagy 7-(/Z/-2-(2-ainino-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-/(N,N-dietil-N-metil-ammónium)-metil/-3- -cefem4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve,- hogy (XXII) általános képletű aminként trimetil-amint, N,N-dimetil-etanol-amint, N,N-dimetil-allil-amlnt vagy 3-(dimetil-amino-metil)-piridint, 1,2-bisz-(dimetil-amino)-etánt, N,N-dimetil-etil-amint vagy dietil-metil-amint használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás a 7-(/Z/-2- -(2-amino-tiazol4-iI)-2-(etoxi-imino)-acetamido)-3-/(tri metil-ammónium)-metil/-3-cefem4-karboxilát (Ih) előállítására, azzal jeli éji] ezve, hogy a 7-amino-3-klór-metil-3-cefem4-karbonsav benzhidrilészter és a bisz-(trimetil-szilil)-acetamid 9
