189666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiopirano-pirimidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 2 4. táblázat EDTM Alloxán-diabeérték Normális * teszes egerek egerek Vlzsgá'andó (mg per kg, (mg per kg, vegyület p.o.) p.o.) A vegyület 60 127 B vegyület 53 37 C vegyület 47 230 D vegyület 52 11 Vérlemezke-aggregádót gátló hatás Nem érzéstelenített hím nyulak (2,2-2,6 kg testsúly) torkolati vénájából vett vérmintát 9 : 1 térfogatarányban 3,8%-os vizes nátrium-citrát-oldattal keverünk el és a mintát 1000 fordulat/perc sebességgel 10 percig centrifugálva vqrlemezke-dús plazmát- kapunk (körülbelül 5.10') vérlemezke per mm , a továbbiakban ,,PRP”)- 180 Mg PRP-he'z a vizsgálandó vegyület vizes oldatából 10/rg-ot adunk és 2 óra múlva a keverékhez vagy adenozin-difoszfát (ADP) oldatot (végkoncentráció: 5.10‘° M), vagy nájjrium-arachidonát-oldatot (végkoncentráció: 5.1 O'4 M), vagy kollagént adunk. A vérlemezke-aggregádót aggregométer segítségével határozzuk meg és kiszámítjuk a vizsgálandó vegyületnek tulajdonítható aggregádó-gátlást. Az eredményeket az 5. táblázat mutatja. 5. táblázat Vizsgálandó ADP Arachidonsav Kollagéji vegyület IC50 (M) IC50 (M) g per ml c Gátlás % F 3,0.10'j 73 G 1.5.10^ 7,5.10*; 95 H 1,0.10, 8,4.1 O’; .65 Acetil-2,0.1Q'J 1,8.10^ 46 szalidlsav (aszpirin) A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek erősen gátolják a mindkét aggregáló ágens által kiváltott vérlemezke-összecsapzódást, aszpirinnal összehasonlítva. Antihisztamin-hatás Hím Hartley tengerimalac (testsúly: 350-400 g) csípőbelét kivesszük és 40 ml Tyrode-oldatot tartalmazó Magnuscsőben felfüggesztjük és az izommozgást karbonpapíron regisztráljuk izotonikus Hebel segítségével. A Magnus-csőben levő oldatot a próba alatt 25 ± 0,5°C hőmérsékleten tartjuk és a vizsgálandó vegyületet előzetesen hozzáadjuk az oldathoz. 5 perc múlva hisztamint adunk a raŐhöz és az antagonista hatásosságát kifejező pA^ értéket kumulatív technikát alkalmazva kiszámítjuk. A kapott eredményeket a 6. táblázat mutatja. 6.táblázat . Vizsgálandó vegyület pA^ érték E vegyület 7,37 F vegyület 7,69 Difénhidramin 7,40 10 A fenti eredmények értelmében az E és az F vegyület antihisztamin hatása lényegében azonos mértékű a difénhidraminéval. Heves méregezőképesség A vizsgálandó vegyületet orálisan vagy intravénásán 24 ± 2 g súlyú hím ddY egereknek adjuk be és az LDTM értéket Behrens-Kaíber módszerével Arch. exp. rath. Pharmak. 177, 379 /1935/) határozzuk meg az 1 hét múlva tapasztalható elhullás alapján. A kapott eredmények a 7. táblázatban láthatók. 7.táblázat Vizsgálandó vegyület LD$q (mg per kg) A i.v. p.o. 1,450 B — 580 C — 1,400 D — 820 E 125 1,170 F 100 1,250 G 135 960 H 200 1,580 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (la) általános képletű tiopirano-pirimidin-származékok — ahol R1 amino-, metil-amino-, hidroxi-etil-amino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino-, vagy a nitrogénatomon rövidszénláncú alkilcsoporttal, benzil- vagy halogénbenzilcsoporttal szubsztituált piperazino-csoportot jelent. - és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű 2-amino4-ld|k-7,8-dlhidro-6H-tiopirano(3,2-d)-pirimidint egy R*H általános képletű aminnal - ahol R1 jelentése a fenti - reagáltatjuk és — kívánt esetben — a képződött. (I) általános képletű vegyületen, melyben R1 piperazinocsoportot jelent, alkilezést, benzjlezést vagy halogénbenzilezést hajtunk végre, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 jelentése N-alkil-, benzil-, vagy halogénbenzil-piperazino-csoport, és/vagy kívánt esetben egy kapott bázisból sót képezünk. (Elsőbbsége: 1983. február 24.) 2. Eljárás (I) általános képletű tiopirano-pirimidin -származékok — ahol R1 amino-, metil-amino-, hidroxi-etil-amino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino-, vagy a nitrogénatomon rövidszénláncú alkilcsoporttal, fórnál-, benzil- vagy halogénbenzilcsoporttal szubsz- 2tituált piperazinocsoportot. R^ metil-amino-, dimetil-amino-, piperazino-, a N-en rövidszénláncú alkilcsoporttal, benzjlvagy halogénbenzilcsoporttal szubsztituált piperazino-, pirrolidino-, piperidino-, vagy morfolinocsoportot jelent —, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű 2,4-diklór-.7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint vagy R*H ál-189 666 5 10 16 2C 25 30 35 40 45 50 55 60
