189652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-imidazo [4,5-c]-piridin-származékok előállítására
1 2 Az „1-2 szénatomszámú alkoxlcsoport” elnevezés alatt metoxlcsoportot és etoxicsoportot értünk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) vagy (la) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert számos módszerrel előállithatók. Előnyösen alkalmazható előállítási eljárás, amelyben a (III) képletű 3,4-diamino-piridint, a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol B jelentése karboxilcsoport, R2, R3 és R4 jelentése fent megadott. A reakciót oldószer jelenléte nélkül is végrehajthatjuk, de általában alkalmas, nem reaktív oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, etilénglikolban, piridinben, benzolban, toluolban, xilolban, etilénglikolban, piridinben, acetonban, foszforoxikloridban, foszforsavban és hasonlókban hajtják végre, kívánt esetben katalitikus mennyiségű sav, mint p-toluol-szulfonsav vagy vízelvonószer, mint foszforoxidklorid, foszforpentoxid vagy tionilklorid jelenlétében. A reakció hőmérséklete -20°C~ —250°C, előnyösen 50°-200°C közötti érték. Mint hasonló eljárás szerint is előállithatók a fenti vegyületek. A (IV) általános képletű karbonsavszármazékok a fent ismertetett reakcióban a reakciókörülmények megfelelő módosítása mellett ugyancsak felhasználhatók. Például a (IV) általános képletű savamid származék a kívánt benzoesav származékká szubsztituálható, amennyiben a (III) általános képletű diamino-piridinnel reagáltatjuk, vízelvonószej vagy bázis jelenlétében magas, 100—150° C közötti, hőmérsékleten. Amennyiben a (IV) általános képletben B jelentése cianocsoport, ennek reakcióját a diamino-piridinnel jellemzően katalitikus mennyiségű sav, mint p-toluol-szulfonsav, jelenlétében, általában 120—180° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben B jelentése tioamid származék, a diamino-piridinnel történő kondenzációt legelőnyösebben például etilénglikol oldószerben, 100—150°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben a (III) általános képletben A jelentése halogénatom, a reakciót a megfelelő (IV) általános képletű amidin származékkal hajtjuk végre. Az így előállított közbenső terméket izolálhatjuk, vagy in situ állíthatjuk elő, amit magas hőmérsékleten, előnyösen 100—200°C-on történő ciklizáció követ. A fentiek közül előnyösen alkalmazható eljárás az, amelyben a (IV) általános képletű benzoesavat, ahol B jelentése karboxilcsoport, és amely nem reaktív szubsztituensekkel (mint alkilcsoport, halogénatom, stb.) szubsztituált vagy szubsztituenst nem tartalmazó diamino-piridinnel melegítjük poli-foszforsavban (PPA). Az eljárást Middleton és Wibberley leírták a J. Hét. Chem., 17, 1757 (1980) közleményükben, imidazo[4,5-b] és [4,5-cjpiridinek előállítására. Amennyiben a (IV) általános képletű benzoesavak például alkoxicsoporttal szubsztituáltak, a polifoszforsavas kezelés dealkilezést eredményezhet, és így az előnyösen alkalmazható reakciókörülmény a reagensek foszforoxikloridban vagy xilolban történő vlsszafolyatás mellett forralása, a víz azeotropként való eltávolításával. Amennyiben a (IV) általános képletű benzoesav fenol vagy amino szubsztituenst tartalmaz az előállítására más eljárást kell alkalmazni. A (IV) általános képletű szubsztituált beAzaldehidet, ahol B jelentése aldehidcsoport, kénnel és morfolinnal reagáltatjuk és a megfelelő szubsztituált tiobenzoesav-morfolidot állítjuk elő, amit ezután metiljodiddal reagáltatva, S-metil-szubsztituált-tiobenzoesav-morfolid jodidot állítunk elő. Ennek a közbenső terméknek a megfelelő (III) általános képletű diamino-piridinnel, ahol A jelentése aminocsoport, történő reakciója oldószerben, mint például etilénglikolban, melegítés hatására a kívánt (I) vagy (la) általános képletű terméket szolgáltatja. Ezzel az eljárással a 2-metoxl-benzaldehidet első lépésben 2-metoxí-tiobenzoesavmorfoliddá, majd ezt követően S-metil-2-metoxltiobenzoesav-morfolid jodiddá, és végül etilénglikolban melegítve 3,4-diamino-piridinnel az (I) vagy (la) általános képletű termékké alakítottuk, álról R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése 2 -metoxi-csoport. A 3,4-diamino-piridin kiindulási anyag kereskedelemben kapható vegyület. Az egyéb alkalmazott (III) általános képletű piridínnek vagy kereskedelemben kapható termékek, vagy rendelkezésre álló kiindulási anyagokból szokásosan alkalmazott módszerekkel, mint nitrálás, redukció, acilezés, hidrolízis, halogénezés és aminálás, azok megfelelő sorrendben való alkalmazásával előállíthatok. A szükséges (IV) általános képletű benzoesav-származékok vagy kereskedelemben kapható vegyületek, vagy az irodalomban leírtak, illetve irodalomban leírt eljárásokkal előállithatók. Ezen túlmenően néhány (I) vagy (la) általános képletű vegyület más (I) vagy (la) általános képletű vegyületek funkcionalizálásával is előállítható, amely reakciók az irodalomból ismertek. így például aminszármazékok a közbenső halogén-származékokból állíthatók elő, fenol-szubsztituensek szelektíven alkilezhetők, stb. Szulfoxid és szulfon-származékok előállítása A találmány szerinti eljárással előállított (I) vagy (la) általános képletű szulfoxid vagy szulfon-származékok, ahol R2 vagy R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú allkil-szulfonil-csoport, vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, ami Z-O-csoporttal szubsztituált, ahol O jelentése szulfinil-csoport a megfelelő (III) és (IV) általános képletű közbenső termékek reakciójával is előállíthatok. Más esetben az (I) vagy (la) általános képletű szulfid a megfelelő (I) vagy (la) általános képletű szulfoxiddá oxidálható az irodalomban leírt módszerek valamelyikével. Jellemzően az oxidálószer valamilyen peroxisav származék, mint például m-klór-per-benzoesav, perdodekánsav, vagy nátríumpeq'odát, vagy pozitív halogénion forrás, mint például t-butil-hipoklorid, N-bróm-szukclnimid, N-klór-szukcinimid, vagy 1-klór-benztriazol vagy aktív mangándloxid forrás. Alkalmas oxidálószer például a nátrium-metaperjodát vizes metanolban, az m-klórperbenzosav szerves oldószeren, mint például kloroform, diklórmetán vagy etilacetát, a t-butil-hipoklorit, metanolban, és a hldrogénperoxid acetonban. A szulfonná történő túloxidálást ' az oldószer által megengedett lehető legalacsonyabb hőmérséklet alkalmazásával lehet elkerülni. A szulfldra vonatkozóan egy ekvivalens oxidálószert kell a reakcióban alkalmazni. Az (I) vagy (la) általános képletű szulfon-189 652 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
