189648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,2-a]piridin származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány új imidazof 1,2-a]piridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az imidazoj 1,2-q]piridinek a szakirodalomból, például a 991 589. és az 1 076 089 számú brit szabadalmi leírásból, és különböző közleményekből már ismertek, azonban a találmány szerinti eljárással sokkal kedvezőbb a kitermelés. A találmány szerinti új eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Y jelentése 6-helyzetben halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése 5-helyzetben halogénatommal, metil-, vagy etilcsoporttal helyettesített 2-furil-, 2-tienilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy metil- vagy etilcsoporttal helyettesített 2-piridin-csoport, R jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-, vagy -NR1 R2-általános képletű csoport, ahol R, és Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, melyekben Y 6-helyzetben halogénatomot vagy metilcsoportot képvisel. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyület az 1. reakcióvázlat szerint állítható elő. A (II) általános képletű nítrilnek az (1) általános képletű savvá való átalakítását — mely képletekben Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik- etanolban lévő fémkálium alkalmazásával végezzük, a visszafolyatás hőmérsékletén. A (I) általános képletű sav — ahol R jelentése hidroxilcsoport — észterezését bármely alkalmas módszer szerint végezhetjük, például az (1) általános képletű savat szulfonil-kloriddal és 1-4 szénatomos alkanollal reagáltatjuk, a képletben Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik. Az amiddá alakítás szintén bármelyik megfelelő módszerrel történhet, például akár az (1) általános képletű savat — ahol R jelentése hidroxilcsoport — karbonil-diimidazollal, majd egy HNR, R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy az (1) általános képletű észtert — ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport - egy HNR, R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol a képletben R, és R2 a fentiekben megadottakkal egyezik. A (II) általános képletű kiindulási nitrileket vagy az irodalomban leírt módszerrel, különösen az 1 076 089. számú brit szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, vagy pedig a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyet egy helyettesített (1I1/A) általános képletű 2-amino-piridin és egy ZCOCH,B* általános képletű H-bróm-keton kondenzálásával Kapunk, ahol a képletekben Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik. A (IV) általános képletű aldehidet megfelelő módszenei, például a OH) általános képletű vegyület klór-dimetil-formamld segítségével való formilezésével, majd a (IV) általános képletű aldehidet (V) általános képletű alkohollá redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel. Az (V) általános képletű alkoholt piridinben való tozilezésével a (VI) általános képletű vegyületet vizes közegben fém-cianiddal 2 reagáltatva, a (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. A képletekben Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. Az elemzések és az IR- valamint NMR-színképek alátámasztják a vegyületek fentiekben ismertetett szerkezetét. 1. példa 6-Klór-2-(2-piridil)-imidazol[ 1,2-a]piridin-3- -acetonitril 1. Erlenmeyer lombikba 200 g (0,711 mól) 2- -bróm-acetil-piridin-bromidot, 91,5 g (0,711 mól) 2-amino-5-klór-piridint, 179,4 g (2,135 mól) nátrium-hidrogén karbonátot és 500 ml etanolt teszünk. Az elegyet fokozatosan felmelegítjük 40°C-ra, és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a szilárd részt kiszűrjük, vízzel és kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 6-klór-2-(2-piridil-imidazo[l,2-a]piridint izopronaolban átkristályosítjuk. A kitermelés 63%. Olvadáspont; 190- 191°C. 2. Erlenmeyer lombikba 165 ml dimetil-formamid(it vezetünk, a lombikot tartalmával együtt —30°C- ra lehűtjük, majd eseppenként 50,77 g (0,4 mól) oxalil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet ezután 30 percen keresztül 0°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezt követően kis adagokban 22,9 g (0,1 mól) 6-klór-2-(2-piri<lil)-imidazo[l,2-a)piridint adunk hozzá, az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, és ammónium-hidroxidoldattal báz.isos kémhatásúvá tesszük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, előbb vízzel, majd acetonnal mossuk, végül pedig forrásban lévő metanollal eldörzsöljük. A kapott 6-klór-3-formil-2-(2-piridiI)-imidazo[l,2- -ajpiridin olvadáspontja: 227-228°C, A kitermelés; 98,5%. 3. Az előbbiek szerint előállított aldehid 20 grammját (0,077 mól) egy 300 ml metanolt tartalmazó lombikba vezetjük. Cseppenként hozzáadunk 1,45 g (0,0385 mól) 10 ml vízben oldott nátriumbór-hidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten 9 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a szilárd maradékot vízzel eldörzsöljük, kiszűrjük és vízzel mossuk. A keletkezett 6-klór-3-hidroxi-metil-2-(2-piridil)-midazo[l,2-a]piridint kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forrásban lévő izopropanollal eldörzsöljük. Olvadáspont: 200-201°C. A kitermelés: 87%. 4. Egy lombikba bevezetjük az. előbbiek szerint előállított alkohol 5,2 grammját (0,02 mól) és 50 ml piridint. Az elcgyhez 4,2 g (0,022 mól) p-toluol-szulfonil-kloridot adunk és szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. A lombik tartalmát ezután szárazra bepároljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A kapott szilárd 6-klói-3-[(l-piridino)-metil]-2-(2-piridil)-imidazof 1,2-a]piridin-tozilátot kiszűrjük, nagyon kevés atetonnal mossuk, és exszlkkátorban szárítjuk. Olvadáspont: 220-225°C. A kitermelés 87%. 5. Erlenmeyer lomhikba helyezzük a 4. pont szerint előállított piridinium-tozilát 24,9 grammját 189 648 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
