189637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló prolin-származékok előállítására
1 2 dlmetil-trimetilén-1,3-dioxi/-2-oxo-6-/2-tienil/-hexanoátot a következőképpen állíthatjuk elő. 90 g 2-/4-klór-butiril/-tiofén, 250 g 2,2-dlmetil-propán-1,3-diol, 10 g p-toluol-szulfonsav és 1200 ml benzol elegyét Dean-Stark féle vízelválasztó alatt, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 40 órán át forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük és a diói fölöslegét szűréssel eltávolítjuk. Ezután 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, az elegyet rázatjuk és a benzolos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 1 :1 arányú hexán-diklórmetán eleggyel eluáljuk. Grignard-reagenst készítünk oly módon, hogy 7,25 g, az előzőek szerint előállított 2-{4-klór-1,1 -/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3-dioxi/-butil)-tiofén 10 ml tetrahidrufuránnal képezett oldatához argon-atmoszférában 64 g magnézium-forgácsot adunk 30 perc alatt, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A Grígnard-reagens készítése önmagában Ismert módon történik. Ezután további 30 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és a Grignard-reagenst 30 perc alatt keverés közben 20,6 g dietil-oxalát és 40 ml tetrahidrofurán — 5°C-on tartott oldatához csepegtetjük argon-atmoszférában. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni 16 óra alatt, majd telített vizes ammónium-klorid-oldattal kezeljük és szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 3 : 1 térfogatarányú diklórmetán-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott termék 3,55 g etil-6,6-/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3-dioxi/-2-oxo-6-/2-tienil/-hexanoát. 17. példa All. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő 6,6-etiléndioxi-vegyület helyett etil-2,6-dioxo-6-/2-tienil/-hexanoátot alkalmazunk. A terméket a 11. példában leírt ,.flash” kromatográfiás módszerrel, 9 : 1 térfogatarányú diklórmetán-etilacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában N-(l-etoxikarbonil-5-oxi-5-/2- -tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észtert kapunk. A 14. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként az előző bekezdés szerint előállított vermietet alkalmazzuk. A terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 3 : 9 térfogatarányú diklórmetán-etanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott termék az N-{l-etoxikarboniI-5-oxo-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-trifluor-acetát. A kiindulási anyagként felhasznált etil-2,6- -dioxo-6-/2-tienil/-hexanoátot oly módon állítjuk elő, hogy etil-6,6-/2,2-dimetil-trimctilén-l ,3-dioxi/-2-oxo-6-/2-tienil/-hexanoát etil-acetátos oldatát vizes 2 n sósavval rázzuk, majd a rétegeket elválasztjuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 18. példa 1,67 g etil-6,6-/2,2-dimetil-trimetllén-l ,3-dloxo/-‘ -2-oxo-6-fenil-hexanoátot (ezt a vegyületet 4-klór-butiferon és 2,2-dimetil-propán-l ,3-diol reakciójával, majd all. példában leírt további reakciókkal állítjuk elő) keverés közben 10 ml etanol és L-alanil-L-prolin-trifluor-acétát (ezt a vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 0,562 g N-tercier butoxikarbonil-L-alanil-L-prolin és trifluor-ecetsav oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverjük, majd vákuumban szárazrapároljuk, a 14. példa szerint, oldószerként toluolt alkalmazva), elegyéhez adunk, majd 3,4 g 4 Angstrőmös molekulaszitát adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 6 óra alatt 0,192 g nátrium-ciano-bór-hidrid és 6 ml etanol oldatát adjuk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd szűrősegédanyagon átszűrjük és a szürletet vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldat és dietil-éter között megosztjuk, a vizes réteget elválasztjuk, 1 mólos vizes citromsav-oldattal pH 3 értékre savanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumrSzulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 9 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában N-(l-etoxikarbonil-5,5-/2,2- -dimetil-trimetilén-1,3-dioxi/-5-fenil-pentil)-L-alanil-L-prolint kapunk. 0,25 g. az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 20 ml etanol oldatához 20 ml vizes n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyhez 20 ml 1 mólos vizes citromsav-oldatot adunk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanollal rázatjuk, az elegyet szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 10 : 8 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott termék az N-(l -karboxi-5-/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3-dioxi/-5 -fenil -pentil)-L-alanil -L-prolin. 0,02 g, az előző bekezdés szerint előállított karbonsav és 10 ml metanol oldatához fölös mennyiségű dietil-éteres diazometán-oldatot adunk és a reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez fölös mennyiségű ecetsavat, majd dietiléteres sósavat adunk és az elegyet vákuumban szárazrapároljuk, a 14. példában leírt módon, toluolt alkalmazva. A kapott termék az hifi 1 -metoxikarbonil-5 ,5-/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3- -dioxi-/5-fenil-pentil)-L-alanil-L-prolin-metilészter. 19. példa A 11-16. példában Ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő etil-<o-aril-coxu-dioxi-2-oxo-alkanoátot és L-alanil L-prolin -származékot alkalmazzuk. A 2. és 3. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő. Az X oszlopban X1 jelentése a (XXIV) képletű csoport. 189 637 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
