189632. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolil-alkanolok, valamint ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új tria/.olil-alkanolok, valamint ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy a hidroxi-propil-imidazolok, mint pl. a 2-/4bifenilil/-l-/2,4-diklór-fenil/-3-/imidazol-l -il/-* -2-propanol, ill. az 1-hidroxi-etil-azol-származékok, mint pl. a 2-/4-klór-fenoxi-metil/-3,3-dimetil-l-/imídazol-l-ilMmtán-2-ol vagy a 2-/2-rnetil-fenoxi-metil/-3,3-dimctil-/1,2,4-triazoí-l-il/-és -/imidazol-l-il/-bután-2-ol jó gombaölő hatásúak (2 820 489. sz., ill. 3 018 865. sz. NSZK-beli közrebocsátási irat). E vegyületek hatása azonban — különösen in vivo — nem mindig kielégítő. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új triazolil-alkanolok - amely képletében R jelentése 2-5 szénalotnos szubsztituált fenilf-alkenil- vagy adott esetben 14 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált gombaölő hatásúak. Azt találtuk továbbá, hogy a triazolil-alkanolok előállíthatok, ha a (11) általános képletű dihalogén-alkanonokat - amely képletben R jelentése a fenti és Hal’jelentése halogénatom — a (III) általános képletű triazolokkal — amely képletben, M jelentése hidrogén vagy alkálifématom — híjtószer és adott esetben savmegkötő szer jelenlétében reagáltatunk. Az így előállított (I) általános képletű vegyületekhez adott esetben sav addicionáltatható. Az új (I) általános képletű triazolil-alkanolok erős gombaölő hatást mutatnak. Meglepő módon e vegyületek in vivo hatása jobb, mint a technika jelenlegi állása szerint ismert, velük kémiailag rokon vegyületeké, amilyen pl. a 2-/4-bifenil/-l-/2,4-diklór-fenil/-3-/ímidazol-l-il/-2-propanol, a 2-/4-klór-fenoxi-metil/-3,3-dimetiI-l-/imídazol-I-il/-bután-2-ol és a 2-/2- -metil-fenoxi-metil/-3,3-dimetil-l -/1,2,4-triazoî-l -il /ill. -/imidazol-l-il/-bután-2-ol. Ez az új hatás terápiásán előnyösen hasznosítható. Ezen túlmenően az új diazolil-alkanolok értékes közbenső termékeknek is tekinthetők. így az (I) általános képletű vegyületek hidroxi-csoportja a szokásos módon a megfelelő éterré alakítható. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek acetil-halogenidekkel vagy karba moil-halogenidekkel ismert módon reagáltatva az (I) általános képletű vegyületek acilvagy karbamoil-származékává alakíthatók. ' Ha az eljárásban pl. 4-klór-3-klór-metil-3-hidroxi-l-fenil-l-butint és 1,2,4-triazolt alkalmazunk kiindulási anyagként kálium-karbonát savmegkötőszer jelenlétében, a találmány szerinti eljárás reakciósémáját az (A) reakcióvázlattal adhatjuk meg. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott dihalogén-alkanolokat a (II) általános képlettel definiálhatjuk. Ebben a képletben R azokat a gyököket jelenti, amelyeket az (1) általános képletű vegyületeknél szubsztituensként megnevezhetünk. Hal’jelentése előnyösen klóratom. A (H) általános képletű dihalogén-alkohol eddig még nem voltak ismertek, előállításuk 1,3-dihalogén-aceton - különösen 1,3-diklór-aceton — és a megfelelő Grignard-reagens reagál tatásával az ismert módon történhet. (J. Org. Chem. 27, 2242 (1961), valamint előállítási példák.) A találmány szerinti eljárásban még kiindulási anyagként alkalmazott a/.olokat a (III) általános képlettel definiálhatjuk. A képletben M jelentése előnyösen hidrogén-, nátrium vagy káliumatom. A (III) képletű azolok a szerves kémia általánosan ismert vegyületei. Előállításuk történhet alkálisók és imidazol, ill. 1,2,4-triazol és nátrium- vagy kálium-metilát, vagy imidazol, ill. 1,2,4-triazol- és ekvivalens mennyiségű alkálihidroxi reagáltatásával. A találmány szerinti eljárásban hígítószerként előnyösen inert szerves oldószerek jöhetnek számításba. Ide tartoznak előnyösen a ketonok, mint pl. az aceton és a metil-etilketon, a nitrilek, mint pl. az acetonitril, az alkoholok, mint pl. az etanol és az lzopropanol, az éterek, mint pl. a tetrahidrofurán, a formamidok, mint pl. a dimetíl-formamid, valamint aromás és halogénezett szénhidrogének. A találmány szerinti eljárásban adott esetben savmegkötőszert alkalmazunk. Ehhez számításba jöhetnek az összes ismert szervetlen és szerves savmegkötőszerek, így alkálikarbonátok, pl. nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy rövidszénláncú tercier aminok, cikloaminok vagy aralkil-aminok, pl. trietil-amln, -dimetil-ciklohexil-amin, diciklohexil-amln, N,N-dimetil-benzil-amin, továbbá piridin és diazo-biciklooktán, valamint az imidazol, ill. triazol megfelelő feleslegben alkalmazva. A találmány szerinti eljárásban a reakdóhőmérséklet tág határok között változhat, általában 20°C és 150°C között, előnyösen 20°C és 120°C között. A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) képletű dihalogén-alkanolt 24 mól (1IÍ) képletű azollal és adott esetben 24 mól savmegkötőszerrel reagáltatunk. A keletkező (I) általános képletű vegyidet elválasztását a szokásos módon végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított (í) általános képletű vegyületek mikroba-ellenes és főleg erős gombásodáselleni hatásukkal tűnnek ki. Hatásspektrumuk Igen széles, előnyösen alkalmazhatók bőrbajt okozó gombák és sarjadzó gombák ellen, valamint kétfázisú gombák, így Candida-fajták, pl.. Candida albicans ellen, Epidermophyton-fajták ellen, amilyen az Epidermophyton floccosum, Aspergillusfajták ellen, amilyen az Aspergillus niger és az Aspergillus fumigatus, Trichophyton-fajták ellen, amilyen a Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-fajták ellen, amilyen a Microsporon felenium, valamint Torulopsis-fajták ellen, amilyen a Torulopsis glabata. A mikroorganizmusok e felsorolásának azonban csak ismertető és semmiképpen sem korlátozójellege van. Alkalmazásuk az embergyógyászatban példaképpen a következő megbetegedéseknél javallt: Trichophyton mentagrophytok és más Trichophyton-fajták, Mikrosporon-fajták, Epidermophyton floccosum sarjadzó gombák és kétfázisú gombái, valamint penészgombák által okozott bőrgombásodás és teljes gombásodás. Állatgyógyászati alkalmazásuk példaképpen a következő megbetegedéseknél javallt: bármilyen, de különösen a fenti kórokozók által előidézett bőrgombásodás és teljes gombásodás. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből a gyógyszerkészítmények nem mérgező, inert gyógyszerészeti hordozóanyagokkal vagy azok nélkül különböző adagolási egységekben állíthatók elő. Ez azt jelenti, hogy a különböző, pl. tabletta drazsé, kapszula, pirula, kúp, ampulla formájú készít89 632 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
