189631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok előállítására
1 2 Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott nyers 7-nitro-2-{biszr/morfolino/-foszfiniloxi)-5-feníl-3H-l ,4 -benzodiazepin 208-209°C-on olvad. Kitermelés: 20 g. A kapott anyag egy részét 9,8 g 8,6 g (0,04 mól) dietil-acetamido-malonát, 2 g (0,04 mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenzió és 75 ml dimetil-forma mid, előzetesen 40°C-on 30 percen át melegített elegyéhez adjuk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet gőzfürdőn 30 percen át melegítjük, majd víz és éter között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az egyesített tiszta frakciókat bepároljuk és a maradékot metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Csaknem fehér, 240-241°C-on olvadó kristályok alakjában 1,1 g 1 -metil-8-nitro-6- -fenil-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Op.: 240-241öC- A termék analitikai tisztaságú mintáját etil-acetátos kristályosítás után kapjuk. I, 95 g (5 milliótól) l-metil-8-nitro-6-fenil4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 50 ml metanol, 0,56 g (0,01 mól)kálium-hídroxid és 2 ml víz elegyét nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. Az oldószert részben ledesztilláljuk, a maradékot 2 ml jégecettel megsavanyítjuk és 10 térfogat % étanolt tartalmazó metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítjuk. Szalmaszínű kristályok alakjában 1,2 g 1 -metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. A termék analitika tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 240—243°C-on olvad, (bomlás). 7. példa 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo(l ,5-a)-(1,4)benzodiazepin és 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil-6H-imidazo(l ,5-a)-(1,4)benzodiazepin előállítása 185 mg 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo-, XI ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav és 5 ml etilén-glikol oldatát nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet éter-toluol-elegy és telített nátriurohidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 7 g szilikagélen kromatografáljuk és 3% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A kevésbé poláros 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil-6H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepint (12 mg, op.: 177-179°C) es a 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepint (110 mg, op.: 151-153°C) kapjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: II. 25 g (0,03 mól) 7-klór-5-/2-fluor-feníl/-a-hidroxi-imino/-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert atmoszférikus nyomáson 750 ml tetrahidrofurán és 500 ml metanol elegyében Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. A nikkelt leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, majd 11 ml ortoecetsav-trietilésztert és 5 ml 5%-os etanolos sósavat adunk hozzá, A reakcióelegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, bepároljuk és a maradékot metilén-klorid és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A metüén-kloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk és 1 : 3 térfogatarányú metilénklorid-etilacetat-eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Éteres kristályosítás után 4,5 g 162-164aC-on olvadó 8- -klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imídazo(l,5-a)XI ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintáját etilacetáthexán-elegyből való átkristályosítás után kapjuk. 7,7 g (0,02 mól) 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil- 4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsavmetilészter, 2,24 g (0,04 mól) kálium-hidroxld, 200 ml metanol és 6 ná víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3,5 órán át forraljuk. Az oldószert részben ledesztilláljuk, a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és a még forró elegyet vízzel hígítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük-. Az elegyet jegesvízzel lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Ily módon 6,5 g 8-ldór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3- -karbonsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-inetanol-etilacetát-elegyből való átkristályosítás után 271-274°C-on olvad, (bomlás). 8. példa Az 1-7. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l-metil-6-fenil-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin, op.: 180-182°C. 8-etil-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo(l ^-aXl ,4)-benzodiazepin, op.: 152—154°C, 8-amino-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo(l ,5-a)X14^benzodiazepin-izopropanolát, op.: 135— 8-acetil-l -metil-6-fenil4H-imidazo)l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-dipikrát, op.: 225—230°C, racém-8-/l -hidroxi-etil/1 -metil-6-fenil-4H-imidazo(l ,-5-a)(l ,4)benzodiazepin-dipikrát, op.: 223—225XÍC, 8-acetamido-6-/2-fluor-fenil/-1 -metil4H-imidazo(l ,5- -a)(l ,4)benzodiazepin, op.: 326—331°C (bomlás), 6-/2-fluor-fenil/-l-metil-8-metílamino4H-imidazo(l ,-5-a)(l ,4)benzodiazepin, op.: 255-259°C, 8-klór-l -metil-6-fenil4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin, op.: 168—170°C, l-metil-6-fenil4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)tieno(2,3-fXl 4)diazepin, op.: 223—225°C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (T) általános képletű imidazo(l ,5-a)XI ,4)diazepin-szarmazékok (mely képletben A jelentése valamely -C(RJ=N- általános képletű csoport, ahol Rg jelentées fenil-, halogénatommal egyszeresen helyettesített fenil-csoport vagy 2-piridil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilvagy fenllcsoport, R2” jelentése hidrogénafpm, 189 631 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
