189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 13,5 rész N,N-dietil-2-[[4,4-dimetoxi-l-(fenllmetil)-3-piperidinil]-oxi]-etánamin és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten két rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk és 10,5 rész (100%) N,N-dietil-2- -((4,4-dimetoxi-3-piperidinil)-oxi]-etánamint kapunk maradékként (109. intermedier). XLVIII. példa 4,1 rész etil-4-amino-5-ciano-2-hidroxibenzoát 40 rész dimetilszulfátot, majd 4,1 rész káliumkarbonátot adunk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverjük és melegítjük. Az elegyet forrón leszűrjük és a szüredéket 2-propanonnal mossuk. A szürletet bepároljuk és a maradékot 24, rész 2-propanolból kristályosítjuk 3,5 rész (79,5%) etil-4-amino-5-ciano-2-metoxi-benzoátot kapunk. Op.: 164,5°C (110. intermedier). IL példa 10,69 rész etil-4-amino-5-ciano-2-metoxibenzoát 12 rész nátriumhidroxid 50%-os oldatával és 500 rész vízzel készített szuszpenzióját 50°C-ra melegítjük keverés közben és a keverést egy óra hosszat 50-55°C-on folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szürletet koncentrált sósavval pH = 1 -2 értékig savanyítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk és éjjel 80°C-on szárítjuk. 8,6 rész (93,2%) 4-amino-5-ciano-2-metoxibenzoesavat kapunk, op.: 236,7°C (111. intermedier). A fenti hidrolízálási módszerrel állítjuk elő az 5-klór-4-hidroxi-2-metoxibenzoesavat is, amely 239,4 °C-on olvad (112. intermedier). L. példa 9 rész cisz-l-(lH-benzimidazol-2-il-metil)-3-metoxi-4-plperidinamin és 150 rész ecetsav elegyét atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 2 rész 5%-os ródium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürleiet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként trildórmetán és ammóniumával telített metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. A második frakciót elkülönítjük és az eluálószert lepároljuk. 5-rész cisz-3-metoxi-1 -[(4,5,6,7 -tetrahidro-1 H-benzimidazol-2-il)-metil]-4-piperi dinamin t kapunk maradékként (113. intermedier). LI. példa 11,2 rész (4-fluorfenil)-(4-piperidinil)-metanon 80 rész 4-metil-2-pentanonnal készített kevert oldatához 5 rész N-(2-klóretil)-3-piridinkarboxamidot adunk és az elegyet éjjel visszafolyató hűtő alatt keverjük és melegítjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként trildórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és 2,2-oxibiszpropán eíegyéből kristályosítjuk és 1,6 rész (16,5%) N-[2-((4-(4-fluorbenzoi])-l-piperidinill-etil]-3-piridinkarboxamidot kapunk, op.: 118,3°C (114. intermedier). LII. példa 7,5 rész l-(3-Hórpropoxl)-4-fluorbenzol, 10,5 rész N,N-dietÜ-2-[(4,4-dimetoxi-3-piperidinil)-oxi]-etánamin, 7 rész N,N-dietiletilamin, 1 rész káliumiodid és 90 rész N,N-dimetilformamid elegyét 17 óra hosszat keverjük 60°C-on. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket triklórmtánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk és eluálószerként ammóniával telített triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilben és 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot acetonitrilben felvesszük. Az oldatot bepároljuk és 14 rész (75%) N,N-dietiJ-2-[[l-[3-(4-fliiorfenoxi)-propil]-4,4-dimetoxi-3-piperidinU]-oxi]-etánamint kapunk maradékként. (115. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a cisz-l-(lH-benzimidfizol-2-ilmetil)-3-metoxi-N-(fenilmetil)-4-piperidinamint maradékként (116. intermedier). cisz-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-N-(fenilmetil)-4-piperidinimin-dihidrokloridot (117. intermedier). (+)-cisz-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-N-(l-feniletil)-4-piperidiiiamint maradékként (118. intermedier). (-)-cisz-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-N-(l-feniletil)-4-piperidin amint maradékként (119. intermedier). Lili. példa 14,07 rész N,N-dietil-2-[[l-(3-(4-fluorfenoxl)-propil]-4,4-dimetoxi-3-piperidiniÍ]-oxi]-etánamin-dihidroklorid, 7,36 rész 96%-os kénsavoldat és 500 rész víz elegyét 17 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és 2,2 oxibiszpropánnal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük és nátriumkarbonáttal meglűgosítjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként ammóniával telített triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatar.ínyú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 8,0 rész (75%) 3-[2-(dietilamino)-etoxi]-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propilÍ4-piperidinont kapunk maradékként (120. intermedier). LIV. példa 5,1 rész transz-N-[l-(3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3- -metoxi-4-piperidinil]-benzamid és 84 rész koncentrált sósavoldat elegyét 22 óra hosszat melegítjük és keverjük visszafolyató hűtő alatt olajfürdőn 140C-on. A reakcióelegyet leszűrjük és a szüredéket vízzel mossuk. A szürletet bepároljuk. A maradékot 35 rész vízzel felvesszük és az egészet nátriumhidroxid oldattal kezeljük. A terméket háromszor extraháljuk metilbenzollal és az összeöntött extraktumot kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. 2,9 rész (79%) f ansz-l-(3^(4 fluorfenoxi)-189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55' 60 21
