189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 mérséldeten keverjük. A kivált terméket leszüljük és benzolban feloldjuk. Az oldatot azeotrop desztillációnak vetjük alá. A kapott szilárd maradékot hexánban keverjük. A terméket leszűijük, vákuumban 50°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. 33,5 rész (80,7%) 2-(4-fluorbenzoil)-benzoesavat kapunk, op.: 129,2°C (90. intermedier). 1190 rész 1,1-oxibiszetánhoz egyszerre 50 rész litiumalumíniumhidridet adunk. Ezután hozzácsepegtetjük 213,7 rész 2-(4-fluorbenzoll)-benzoesav 875 rész l,l’-oxibiszetánnal készített oldatát úgy, hogy az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. Az adagolás befejeződése után először 30 percig szobahőmérsékleten, majd két óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten és végül éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük 0°C-ra, majd hozzácsepegtetjük 50 rész vizet, 50 rész 15%-os nátriumhidroxid oldatot és 150 rész vizet 0°Ç-on. A reakcióelegyet Hyflo szűrőn keresztül leszűijük és alaposan mossuk 1,1-oxibiszetánnal. A szervés fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, leszűijük és bepároljuk. A maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 170,4 rész a-(4-fluorfenil)-l,2- -benzoldimetanolt kapunk. Op.: ♦ 75°C (91. intermedier). 200 rész a-(4-fluorfenil)-l,2-benzoldimetanol és 2295 rész 60%-os foszforsav elegyét 3 óra hosszat 100°C-on keveijük. Éjjel szobahőmérsékleten továbbkeverjük, majd az elegyet vízbe öntjük és a terméket kétszer extraháljuk 1,1-oxibiszetánnal. Az összeöntött extraktumot vízzel, 10%-os nátriumkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és így 57 rész l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidro-izobenzo-furánt kapunk. Fp.: 108°C 0,2 Hgmm nyomáson (92. intermedier). 1080 rész kevert és hűtött 2-propanonhoz széndioxidfürdőn egy rész vas(lII)kloridot adunk, majd részletekben hozzáadunk nitrogén atmoszférában 7,7 rész nátriumot. 20 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 64,5 rész l-(fluor-fenil)-l,3-dihidro-izo-benzofuránt 105 rész 1,1 -oxibiszetánban feloldva, miközben a'hűtést folytatjuk. Ezután hozzácsepegtetünk 75 rész, 2-(3-brómpropoxi)-tetrahidro-2H-piránt 37 rész 1,1 -oxibiszetánban oldva. Az adagolás befejezése után 2 óra hosszat nitrogén atmoszférában 2-propanonban széndioxidfürdőn keveijük az elegyet. Hűtés nélkül és nitrogén atmoszféra nélkül hozzácsepegtetünk lassan 490 rész 1,1 -oxibiszetánt és a keverést egész éjjel szobahőmérsékleten folytatjuk. 225,0 rész telített ammóniumklorid oldatot csepegtetünk hozzá, majd 200 rész víz adagolása következik. A rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist kétszer extraháljuk 1,1 -oxibiszetánnal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 99,5 : 0,5 térfogat arányú elegyét használjuk. A második frakciót elkülönítjük és az eluálószert lepároljuk. 39,6 rész l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidro-l-[3-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)-propil]-izobenzofuránt kapunk. (93. intermedier). 39,6 rész l-(4-fluorfenil)-l ,3-dihidro-l-[3-(tetrahídro-2H-pirán-2-Uoxi)-propil]-izobenzofuránt feloldunk 9,8 rész 0,1 mólos sósavoldatban és 788 rész etanolban és az elegyet egy óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert bepároljuk, a maradékot metilbenzolban és vízben feloldjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, leszűrjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk és 24,2 rész 1- (4-fluorfenil)-l,3-dihidroizobenzofurán-J-propanolt kapunk, maradékként [94. intermedier). XXXIX. példa 4,4 rész 3,4-piridinamin, 4,0 rész metil-izotiocianát, 90 rész tetrahidrofurán és 40 rész acetonitril elegyét keverjük és visszafolyató fürdő alatt melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és 7,3 rész N-(3- -amino-4-piridinil)-N -inetiltiokarbamidot kapunk (95. intermedier). 7,3 rész N-(3-ammo-4-piridinU)-N -metiltiokarbamid, 15 rész higany(II)oxid és 90 rész tetrahldrofurán, valamint 80 rész acetonitril elegyét 20 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt keverés közben. A reakcióelegyet forrón leszűrjükHyflo-sz.űrőn keresztül és a szüredéket 240 rész forrásban lévő etanollal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitrilben forraljuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk, így 5 rész N-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amint kapunk. Op.: 255,7°C (96. intermedier). 5,6 rész l-(klórmetil)-4-fluorbenzol 5,2 rész N,-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin, 4,2 rész nátriumkarbonát és 90 rész N,N-dimetilformamid elegyét először 3 óra hosszat melegtjük és keverjük 90—100°C-on, majd éjjel 60°C-on. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket négyszer extraháljuk diklórmetánnal. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 92,5 : 7,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2- propanolban forraljuk és így 6 rész (5-[(4-fluorfenil)-metil]-N-metil-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amint kapunk, olvadáspont 209,5°C (97. intermedier). 3,0 rész 5-[(4-fluorfenil)-metil]-N-metil-5H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-amirit, 2,4 rész metilkarbonkloridot, 1,2 rész N,N-die1:iletánamin és 260 rész diklórmetán elegyét két napig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 94 :6 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk és 1 rész [f5- -[(4-fluorfenil)-metilj-5H-imidazo[4,5-clpiridin-2-il]-metilj-karbamátot kapunk, op: 178,8 C (98. intermedier). XL. példa 10 rész bisz-(4-fluorfenil)-metanon, 22,1 rész 3- klór-T ,2-propándiol, 0,2 rész 4-metilbenzolszulfonsavhidrát és 90 rész metil benzol elegyét 23 órán át keveijük és visszafolyató hűtő alatt melegtjük vízelválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyet lúgos vízbe öntjük, keverjük és ennek hatására a rétegek elkülönülnek. A szerves fázist lúgos vízzel mossuk. 189 629 5 10-5 20 25 30 35 40 45 Í30 55 60 19
