189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új N-(4-plperidil)-benzamld-származékok előállítására. A találmány tárgya eljárás új N-(4-piperidil)-benzamidok és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik, sztereokémia! izomer formáik és gyógyászatiig elfogadható kvaterner ammónium sóik előállítására. A piperidin gyűrű 1-helyzetében szubsztituenst hordozó számos N-piperidil-származékot írtak le pl. a 3 647 805., 4 069 331 és 4 138 492 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban és ezek a benzamidok gyomorfekélyek, pszichikai rendellenességek, migrén kezelésére alkalmasak és antiemetikumként (hányás elleni szerként) használ-hatók. A találmány szerint előállított vegyületek az irodalomból ismertektől annyiban különböznek, hogy a piperidin gyűrű 3-helyzetében helyettesítettek és a gyomor-bélrendszer motilitásának stimulátorai. A találmány szerint előállított új N-(4-piperidil)-benzamidokat az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol .-ahol R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkilkarbonil-, di(rövidszénláncú)alkil-amino-(rövidszénláncú)alkilcsoport, . R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R9, R4, és R5 egymástól függetlenül a következő jelentésűek lehetnek, hidrogénatom, rövidszénláncú alkiloxicsoport, halogénatom, hldroxi-, ciano-, nitro-, amino-, rövidszénláncú-aminocsoport, aminokarbonil-, (Ar1 )-karbonilamino-, rövidszénláncú alkil-karbonü-amino-, 2-6 szénatomos alkil-karbonil-, rövidszénláncú alkil-karboniloxi-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-tio-csoport és R3 jelenthet még di(l-5 szénatomos)alkil-amino-csoportot, ' L jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, di(halogén-fenil)-(5-7 szénatomos)cikloalkil-, a feniírészben halogénatommal és/vagy nitroés/vagy aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(5- 7 szénatomos)cikloalkil-, 2,3-dihidro-lH-indenil-csoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol r jelentése 1-5 és R jelentése hidrogénatom, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy Ar2 csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol n jelentése 1-4, X jelentése közvetlen kötés, -CH(OH)- vagy -NH-csoport, m jelentése 0 vagy 1-4, Y jelentése közvetlen kötés, -O-, -S-, -CO-, -S02-, -NHCO-, -CONH-, -CHCH-. -C(OR*XR7) általános képletű -csoport, ahol R® jelentése hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomos alkil-csoport, R7 jelentése hidrogénatom, 3-5 szénatomos cikloalkil-, vagy 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, -CR8-(halogén-fenil)általános képletű csoport vagy -CR8-(tienil)csoport, -CR*-(fenilcsoport) - ahol R8 jelentésé 2- 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ciano-, vagy di(l-4 szénatomos) alkil-amino-karbonil-csoport- és -NR9 általános képletű csoport, - ahol R9 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenilcsoport, (Arl)-karbonil- vagy (Ar1 )-szulfonll-csoport és O jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkil.'.söpört, Ar1, di(halogén-fenil)-metilcsoport, dífenll-metíl- vagy trifenil-metilcsoport, ahol Ar1 jelentése legfeljebb háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomos alkil-, röviszénláncú alkoxl-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-karbonil-, nitro-, trifluormetil-, amino-, amino-karbonil- fenil-kcrbonil- és halogén-fenil-karbonil-,csoport, Ar2 jelentése naftil-, l alogén-fenil-tienil-, tienil-piridil-, pirazinil-, 1H-indolil-, 1 H-bcnzimidazolil-, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolil-csoport, amely adott esetben halof.énatommal szubsztituált, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazolil-, benzodioxoïil-, 2,3-dihidro-l,4- -benzodioxinil-, imidazolilcsoport, rövidszénláncú elkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, imidazot 1,2-ajpiriöilcsoport, amely rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, 1.4-diliidro-2,4-dioxo-kinazolilcsoport, vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituált izoxalolil csoport, (lH-imidazolil)-'enilcsoport, adott esetben rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált furilcsoport, 2,2- -<li(halogén-fenil)-l,3-dioxolanilcsoport, vagy 1- 4halogén-fenil-l,3-dihidro-l-izobenzofurilcsoport. A fenti definíciókban a halogénatom általában fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatomot, rövidszénláncú alkücsoporton egyenes vagy elágazó láncú telített 1-4 szénatomos szénhidrogént értünk, pl. metil-, etil-. 1-metiletil-, 1,1-dimetiletil-, porpil-, butil- stb. csoportot és a cikloalkil ciklikus szénhidrogént jelent, pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, vagy ciklohexilcso portot. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3, R4 és Rs egymástól függetlenül halogénatomot, amino-, -(iövidszénláncú>amino- vagy rövidszénláncú alkil-oxicsoportot jelent. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése metoxicsoport, R4 jelentése amino-, vagy metilaminocsoport, Rs jelentése klóratom, R , R4 és R5 jelentése a 2-illletvi; 4- és 5-helyzetben kapcsolódik a fenilgyűrűhöz. Különösen előnyös vegyület a cisz-4-amino-5- -klói -N-[ 1 -/-(4-fluorfenoxi)-propil/ 3-metoxl-4-piperidinil]-2-metoxibenzamid. Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű amint megfelelően szubsztituált (III) általános képletű karbonsavval vagy ennek származékával reagáltatjuk. Ilyen származékok lehetnek pl. a (Illa) általános képletű acilhalogenídek, a (Illb) általános képle tű észterek és a (lile) általános képletű anhidridek ahol x’ --CO vagy S02 csoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületek (III), (Illa), (Illb) vagy (lile) általános képletű vegyületekkei történő reakcióját rendszerint keverés közben hajtjuk végre, kívánt esetben a reagenseket inert oldószerben, pl. halogénezett szénhidrogénben, pl. diklórmetánban melegítjük. A reakció folyamán felszabadult vizet, alkoholt vagy savat előnyösen irodalomból ismert módszerrel távolítjuk el a re akció el egy bői, pl. azeotrop deszti^ációval, komplexképzéssel, sóképzőssel vagy egyéb módszerrel. A? (I) általános képletű vegyületeket egymástól átalakíthatjuk az irodalomból ismert csoporttranszformSciós módszerekkel. Az L helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) ál189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
