189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 módszerekkel. A (VIl’) általános képletű kiindulási anyagok aminosavakat és aminosavszármazékokat képviselnek, amelyek ismertek a technika állásából. Említésre méltó, hogy az (1) általános képletű optikailag aktív vegyületeket valamely optikailag aktív (VII ) általános képletű vegyületekből, például L-a-aminofenilvajsavból, L-fenilalaninból és ezek származékaiból kiindulva előállíthatjuk. A (III’a), (III’b), (ív’) és (VII’) általános képletű jeagensek esetében, amelyekben R7 , R6 vagy R6’ hidroxilcsoportot jelent, valamely alkalmas karboxilátsót előnyösen in situ, a fent említett, kívánt közbenső termékekkel való kondenzáció előtt előállíthatunk. Bizonyos — az előző eljárásoknál alkalmazott — megjelölések a következő jelentésekkel rendelkeznek. Valamely reakcióképes észterezett hidroxilcsoport erős szervetlen vagy szerves savval, mindenek előtt hídrogénhalogéniddel például hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, továbbá valamely alifás vagy aromás szulfonsawal, például metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsawal, észterezett hidroxilcsoport lehet. Valamely éterezett hidroxilcsoport előnyösen rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi- vagy terc-butoxicsoportot jelent. Az olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületeket, amelyekben R6 és/vagy R7 rövidszénláncú alkoxicsoport, fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-csoport, előnyösen úgy alakítjuk át olyan (I) és(IA) általános képletű vegyületekké, amelyekben R6 és/vagy R7 hidroxilcsoport, hogy azokat szervetlen savakkal, így hidrogénhalogenidekkel vagy kénsavval, vagy vizes alkáliákkal, előnyösen alkálifémhidroxidokkal, így lítium- vagy nátrium-hidroxiddal, hidrolizáljuk. Az olyan (1) vagy (IA) általános képletű vegyületeknek, amelyekben Rő és/vagy R7 a-fenil-(rövidszénláncú)alkoxi, például benziloxicsoport, a szelektív átalakítását olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületekké, amelyekben R6 és/vagy R7 hidroxilcsoport, előnyösen hidrogenolízissel, hidrogén felhasználása közben valamely katalizátor, például palládiumjelenlétében végezzük. Az olyan (1) vagy (IA) általános képletű vegyületeket, amelyekben sem R«, sem R7 nem jelent hidroxilcsoportot, olyan (I) vagy (IA) általános képletű monokarbonsavakká alakíthatjuk, amelyekben az R« és R7 csoportok egyike hidroxilcsoportot jelent. Ilyen átalakítást olyan szelektív hidrolitikus vagy hidrogenolitikus eljárással végezzük, amely ismert a technika állásából és az R6, valamint R7 szubsztituensek kémiai jellegéhez igazodik. Olyan (I) vagy (IA) általános képletű szabad karbonsavakat, amelyekben R6 és/vagy R7 hidroxilcsoportot jelent vagy ezek sóit, a technika állásából jól ismert alkoholokkal vagy ezek reakcióképes származékaival észterezhetünk a megfelelő mono- vagy diészterek, mégpedig az olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R6 és/vagy R7 rövidszénláncú alkoxicsoport, fenil-(rövids/énláncú)aJkoxi-csoport. Olyan közbenső termékeket, mint a (X) és (V’) általános képletű vegyületeket, amelyekben X vagy X oxocsoportot jelent, olyan megfelelő vegyületekké, amelyekben X vagy X’ hidrogénatomot és egy hidroxilcsoportot jelent, redukcióval, például katalitikus halogénezéssel, például platina-katalizátorral és hidrogénnel, vagy valamely fémhidrid-redukálószerrel, így nátriumbórhidriddel alakíthatunk. Az előző reakciókat szabványos módszerekkel hígítószerek, előnyösen a reagensekkel szemben közömbös és ezek oldószereit alkotó hígítószerek, katalizátorok, kondenzálószerek, illetve más szerek jelenlétében vagy ezek nélkül és/vagy közömbös légkörben vagy anélkül, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószerek forráspontján, légköri vagy a légkörinél nagyobb nyomáson hajtjuk végre. A kündulási anyagok és a módszerek megválasztásának a függvényében az új vegyületek a lehetséges izomerek vagy ezek elegyei formájában létezhetnek, például az aszimmetrikus szénatomok számának a függvényében tiszta optikai izomerek, így antipódok, vagy optikai izomerek elegyei, így race mátok, vagy diasztereoizomerek formájában fordulnak elő. A diasztereoizomerek kapott elegyeit és a racemátokat az alkotórészek fizikai-kémiai különbségeik alapján ismert módon a tiszta izomerekre, diasztereoizomerekre vagy racemátokra szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással. A kapott racemátokat továbbá önmagában ismert módszerekkel, például optikailag aktív oldószerekből való átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy savas végtermékek opitikailag aktív bázisokkal való reakciójával, amelyek a racém savval sót alkotnak, és az ily módon kapott sók szétválasztásával, például különböző oldhatóságaik alapján, a diasztereoizomerekre való szétbontásával, amelyekből az antipódok alkalmas oldószerekkel felszabadíthatok, felbonthatjuk. Bázikus racemát termékek például diasztereoizomer sóikból frakcíonált kristályosítással például ezek d- vagy 1-tartarátjaiból való szétválasztással elkülöníthetők. Bármelyik racém közbenső terméket vagy kiindulási anyagot hasonló módon szétválaszthatunk. Célszerűen a két optikai antipód közül a hatásosabbat különítjük el. Végül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket szabad formában vagy sóik alakjában is kaphatjuk. Bármelyik kapott bázist megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatunk előnyösen valamely gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy ioncserélő készítménnyel, vagy a kapott sókat a megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk, például erősebb bázis, így fém- vagy ammóniumhidroxid vagy bázikus só, például alkáüfémhidroxid vagy -karbonát, vagy kationcserélő készítmény, segítségével. Olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R karboxilcsoportot jelent, vagy (IA) általános képletű vegyületet, amelyben -COR« és/vagy -COR7 karboxilcsoportot jelent, is átalakíthatunk a megfelelő fém- vagy ammóniumsókká. Ezeket és más sókat, például a pikrátokat is felhasználhatjuk a kapott bázisok tisztítására. A bázisokat sókká alakítjuk, a sókat szétválasztjuk és a sóformában lévő vegyületek közötti szoros rokon189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
