189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ml dietiléterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon olyan terméket kapunk, amely 183-185 -on olvad. A c.-s vizsgálat azt mutatja, hogy a termék 96%-os. 1280 g fenti sóhoz 4000 ml kloroformot adunk és az elegyet 10 percig visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a melegítést megszüntetjük, majd az elegyet 4 óra hosszat keverjük és szűrjük. A szilárd anyagot 2x200 ml kloroformmal és 3x500 ml dietiléterrel mossuk, szárítjuk és szitáljuk. Ily módon az 1-karboximelil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropi!amino/-2,3- -4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on-hidrokloridot kamuk, amely 184— 186°-on olvad. [a]!5 = —139,26° (c = 0,92 abszolút etanolban) A termék a 12. példa szerinti hidrokloridsóval azonos. 28. példa 3-/1 -Benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-l - -karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on-hidroklorid (a B izomer) 4.0 g 3-/l-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-l-terc-butiloixkarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH:[l]-benzazepin-2-on (7. példa) 100 ml ecetsavetilészterrel készített oldatába keverés közben 0°-on 20 percig hidrogénklorid-gázt vezetünk be. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott szilárd anyagot 50 ml éterrel trituráljuk. A szúárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 15 ml éterrel és 15 ml ecetsavetilészterrel mossuk és utána 50 ml ecetsavetilészterrel főzzük. A terméket metanol/ecetsavetilészter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 197-199°-on olvad (B izomer). A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 3.0 g 3-/l-benziloxikarbonil-3-fenílpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on és 2,2 g brómecetsav-terc-butilészter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához száraz nitrogéngáz légkörben, keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,2 g kálium-terc-butoxidot. A reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána 250 ml vízbe öntjük és 2yl50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a 3-/l-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-l-t.erc-butiloxikarbonilmetil-2,-3,4,5-tetrahidro-lH-[l)benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. 29. példa 1 -Ftoxikarbonilmetil-3-/l -etoxikarboniI-3-fenilpropilamino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l ]-benzazepin-2-on 0,25 g nátriumból és 50 ml metanolból előállított metanolos nátriummetoxid-oldathoz keverés közben nitrogéngáz légkörben hozzáadjuk 5,6 g 2-/1- -etoxikarbonil-3-fenil-propilamino/-4-[o-/etoxikarbonilmetilamino/-fenil]-vajsavetilészter 100 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 65 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk 50 ml víz és 200 ml diklórmetán között. A vizes oldatot 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 50 ml vízzel mossuk és káliumkarbonát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után az l-etoxikarbonilmetil-3-/l-etoxikarbonil-3 -fenilpropilamino/ -2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk A és B izomerek elegyeként, az izomereket kromatográfiásan választjuk szét szilikagélen és a 10. példa szerint az egyes maleátokká alakítjuk át. A kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő: 17,4 g 2-amino-4-/o-nitrofenil/-vajsav-etilészter 130 ml 50%-os vizes dioxánnal készített oldatához hozzáadunk 10,5 g trietilamint és 18,7 g 2-/terc-butiloxikarboniloxiimino/-2-fenilacetonitrilt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük és utána 300 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 2x150 ml ml éterrel extraháljuk, a vizes fázist jéghideg, 2 n vizes hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk és 2x250 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az ecetravetilészteres rétegeket egyesítjük, 150 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 2-terc-butoxikarbonilamino-4-/o-nitrofenil/-vajsav-etilésztert kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk. 13.0 g 2-terc-butiloxikarbonilamino-4-/o-nitrofenil-/vajsav-etílészter 300 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 10%-os — szénre felvitt — palládium-katalizátor 1 g-nyi mennyisége felett a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert lepároljuk. Ily módon a 2-terc-hutiloxi-karbonilamino-4-/o-aminofenil/-vajsav-etiléiztert kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 10.0 g 2-terc-butiloxikarbonilamino-4-/o-aminofenil/-vajsav-etilészter és 4,2 g glikolsav-etilészter 120 ml etanollal készített oldatát 80°-on 3 atmoszféra nyomáson 72 óra hosszat 10%-os — szénre felvitt — palládium-katalizátor felett hidrogénezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a katalizátort szűréssel elkülönítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot pedig megosztjuk 150 ml ecetsavetilészter és 75 ml víz között. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 2-terc-butiloxikarbonilamino-4-[o-/etoxikarboniImetilamino/-fenil]-vajsav-etilésztert kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel a következő lépésben. 8,5 g 2-terc-butiloxikarbonilamino-4-[o-/etoxikarbonilmetilamino/-fenil]-vajsav-etilészter 150 ml ecetsavetilészterrel készített oldatába hidrogénkloridgá/t vezetünk 30 percen át szobahőmérsékleten. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 100 ml ecetsavetilészterben oldjuk. Az oldatot 3x100 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 2-amino-4-[o-/etoxikarbonilmetilam:no/-fenil]-vajsav-etilésztert kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazhatunk a következő lépésben. 4,7 g 2-amlno-4-[o-/etoxikarbonilmetilamino/-fenilJ- vajsav-etilészter és 12,4 g benzilpiroszőlősav-etilészser 35 ml ecetsav és 35 ml metanol elegyével készített oldatát nitrogéngáz légkörben egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 1,6 g nátrium-cianobórhidrid 15 ml metanollal készített oldatát adjuk cseppenként az elegyhez 4 óra leforgása alatt. 189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 23
