189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

189 628

szárazra pároljuk és a maradékot 3 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 75 ml étert adunk, amely kis menynyiségű fenti hidrokloridot kicsap. A szürletet szárazra pároljuk, (1:9 arányú) éter/petroléter-eleggyel elkeverjük és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon az l-karboxi-metil-3-/l-etoxikarbonil-3- -feiu!propilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapunk, amely 139-141°C-on olvad. Ez a magasabb olvadáspontú racém B izomeije az olyan (IB) általános képletű vegyületnek, amelyben CnH2 etiléncsoport, R6 etoxicsoport, R7 hidroxilcsoport és R8 fenilcsoport.

Valamely optikailag aktív aminnal való felbontás a szokásos körülmények között és a diasztereoiner sók szétválasztása a tiszta enantiomert, például a 12. példa szerinti l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3- -fenilpropilamino/-2,3,4,5 -tetrahídro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on vegyületet adja.

Nagy nyoniású-folyadékkromatográfia (h.p.l.c. — high pressure liquid chromatography) alkalmazásánál fordított fázisú oszlopon (oldószer-rendszer: 3 : 1 arányú metanol-víz-elegy, amely 0,25% ecetsavat tartalmaz) a B izomer gyorsabban vándorol, mint az alacsonyabb olvadáspontú 5. példa szerinti

A izomer.

A kiindulási anyagot, a 3-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet, a következő módon állítjuk elő:

48,3 g 2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (Briggs et al,, J. Chem. Soc. 1937, 456), 188 g foszforpentaklorid és 1300 ml xilol elegyét nitrogéngáz légkörben keverés közben 90-on (olajfürdőhőmérséklet) 30 percig melegítjük. A melegítést szünetekkel 30°C-on (a foszforpentakloridot oldódni engedjük) és 50°C-on végezzük. Eközben kiadós hidrogénklorid-feiló'dést észlelünk. A hőmérsékletet 30 percig 90°C-on tartjuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük a csekély mennyiségű szuszpendált szilárd anyag eltávolítása érdekében és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot keverés közben 100 ml telített, vizes nátriumkarbonát-oldathoz adjuk. A terméket annak megszilárdulása után szűréssel elkülönítjük, utána 150 ml etanolban feliszapoljuk, 50 ml etanollal és 50 ml éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon a 3,3-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 185-187°C-on olvad.

20 g (0,174 mól) 3,3-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on és 15,4 g (0,188 mól) vízmentes nátriumacetát 920 ml jégecettel készített oldatát légköri nyomáson 5%-os — szénre felvitt — palládium-katalizátor (1,72 g) segítségével a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot megosztjuk 900 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat és 300 ml diklórmetán között. A vizes réteget (pH = 8) 3-x300 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 3-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ I ]benzazepin2-on vegyületet kapjuk, amely 163-167°C-on olvad.

15,9 g (0,08 mól) 3-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[1 ]benzazepin-2-on és 6,36 g (0,10 mól) nátriumazid 320 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát nitrogéngáz légkörben 3 óra hosszat 80°C-on tartjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Ebben az időpontban egy minta IR-spektruma erős maximumot mutat 2150 cm'1 -nél, amely az azidcsoportra jellemző, A reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük és a szuszpenziót 30 percig keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 250 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon a 3-azido-2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-[í]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 142-145°C-on olvad.

8,7 g (0,043 mól) 3-azido-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 75 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát keverés közben 30 perc alatt hozzáadjuk nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 1,9 g 60%-os ásványolajos diszperzióból állítottunk elő és 3x150 ml petroléterrel mostunk) 250 ml száraz dimetilformamidban 0°C-on nitrogéngáz légkörben. A keverést további 1,5 óra hosszat folytatjuk, utána 10,8 g (0,047 mól) brómecetsavbenzilészter 75 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát adjuk az elegyhez 45 perc leforgása alatt és a hőmérsékletet 0°C-on tartjuk. A reakcióelegyet további 18 óra hoszszat keverjük, miközben az szobahőmérsékletre melegszik fel. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 500 ml víz és 500 ml diklórmetán között. A vizes fázist 3x500 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a nyers észter-azidot kapjuk olaj alakjában. Az olajat 500 ml toluolban oldjuk és 48 g szilikagélt adunk az oldathoz. Az oldatot szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 3-azido-1 -benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-ont kapunk, amely minden további tisztítás nélkül felhasználható a legközelebbi szintézislépésben.

15 ml vizes aktivált Raney-nikkel katalizátor-szuszpenziót 5x100 ml etanollal mosunk és mechanikus keverés közben 5,0 g 3-azido-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on 300 ml etanollal készített oldatához adunk. A szuszpenziót 18 óra hosszat nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten keverjük, utána a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 200 ml 2 n vizes hidrogénklorid-oldatban oldjuk és az oldatot 2x250 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH = 9) és az oldatot 3x200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 3- -amino-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk olaj alakjában, amely minden további tisztítás nélkül felhasználható a legközelebbi szintézis-lépésben.

A 3-amino-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet a következő módon is előállíthatjuk:

5,0 g (0,028 mól) 3-amíno-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát nitrogéngáz légkörben keverés közben hozzáadjuk 400 ml dimetilformamiddal készftett olyan nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet

1,2 g 60%-os ásványolajos diszperzióból állítottunk elő és 3x150 ml petroléterrel mostunk). Az elegyhez hozzáadunk 10,0 g (0,0131 mól) tetrabutil^mmóniumbromidot. A reakcióelegyet 15 percig 506C-11