189620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-dihidroindol dimerek 1-formil származékainak előállítására
1 2 189.620 A fenti adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással kapható vinkrisztin hozam legalább olyan magas, mint a standard eljárásokkal kapható termelés. Például a VLB oxidációja alapján várható VCR hozam az A eljárásban 27,7% lenne (80% termelés), plusz a dezformil-vinkrisztin és vinkrisztin tartalom = = 33,4% — a gyakorlatban kapott hozam 33,1% volt. A nyers alkaloid keverék oxidációjának vizsgálata céljából egy ötödik (E) kísérletet is elvégeztünk négyszeres léptékben (40 g VRA felhasználásával) a D eljárás szerint, A kísérlet eredményeit a 2. Táblázatban foglaltuk össze. A táblázat oszlopainak jelentése megegyezik az 1. Táblázat oszlopainak jelentésével. 2. Táblázat Kísérlet VLB.SO4 VCR.SO* a VCR.SO4 E ND DFVCR alapján ND 43,0% VRA kiindulási anyag 31% 2,5% 3,5% * = korábbi kísérletek alapján várható hozamok ND = nem kimutatható. Ebben az esetben a várható BCR hozam 80% konverzió x 31% VLB = 24,8%+2,5% DFVCR+3,57 VCR = 303% lenne összesen. A kapott hozam 43,0% ami sokkal magasabb ennél. Számos lehetséges magyarázata felmerülhet ennek az eredménynek. Először, az N-metil vinka-dimerekoxidációja a megfelelő N-formil vegyületekké egyszerűsíti az alkaloid elegyet, mivel az oxidációs keverék fő komponensei a formil-leurozin és a vinkrisztin, míg a VRA-ban ez a két kívánatos alkaloid (a rákos megbetegedések kemoterápiája szempontjából kívánatos), nagyban szennyezett VLB-nal, leurozinnei és számos másodlagos N-metil alkaloiddal. Más szóval a nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztás sokkal kevésbé komp lex, mint a VRA kiindulási anyag esetében. Másodszor, amennyiben a VLB-t kromatográfia segítségével tisztítjuk' kis mennyiségű VLB mindig szenynyezi a szomszédos frakciókat és ez már nem áll rendelkezésre az oxidációhoz, amelyhez nyersanyagként a tisztított VLB-t használják. Azonban az így elvesző VLB nagyrésze visszanyerhető a szomszédos kromatográfiás frakciók, a VLB-szulfát készítés anyalúgok stb. összegyűjtésével és a VLB ebből való kinyerésével. Ezt a VLB-t 80% hozammal lehet vínkrisztinné oxidálni. Esetünkben a vinkrisztin hozam növekedés a fő hozam növekedése és nem a teljes hozam növekedése. Ez a főhozam növekedés különösen előnyös anynyiban, hogy a VLB anyalúgokból, szomszédos kromatográfiás frakciókból stb. való visszanyerésének 5 és az így visszanyert VLB vínkrisztinné való oxidálásának költsége egy gramm vinkrisztinre számítva sokkal nagyobb, mint a fő hozamban nyert vinkrisztin egy grammjának előállítási költsége. A fenti eljárással előállított elegyből az alábbi 1- -formil-származékokat állítottuk elő: 1U YCR.op.: 218-220 °C. 4-dezacetil-VCR szulfát, bomláspont> 250 °C, 4-dezacetil-VCR bázis, mle 782 (M+), IR-spektrum y (CHCI3): 1735,+ 1680 cm'1, formil-leurozin bázis, m/e 822 (M+), 15 IR -spektrum 7 (CHCI3 ) : 1740, 1685 cm'1, 4-deoxi-VCR, IR spektrum 7 (CHCI3): 3456, 1745, 1687, 1220 cm'1., UV-spektrum X • 210, 222, 255, 290, 298 nm, 20 NMR-spektrum 5: 3,88, 3,67, 2,07 (s, -CH3), m/e 808 <M+), 806,707, 4’-deoxi-VLB-B IR-spektrum 7 (CHCI3): 3470, 1743, 1690, 1222 cm'1, . ^ UV-spektrum Amax: 210, 222, 254, 290, 25 298 nm, nmr-spektrum NMR-spektrum ő. 3,87, 3,65, 2,07, (s, -CH3), m/e 808 (M+), 806, 777, 775, 336,138. 3C SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 1-formil-vinka-dimer-származékok előállítására, ahol R1 és R2 közül az egyik hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és a másik etilcsoport, és 35 R3 hidrogénatom, vagy R2 és R3 együttesen a-epoxi-csoportot alkotnak és R* etilcsoport, továbbá R hidrogénatom vagy acetilcsoport, (III) általános képletű indol-dihidro-indol-származékok — ahol R, 40 R1, R2 és R3 a fenti — tetrahidrofuránnal készített oldatának —80 és —50 °C közötti hőmérsékleten víz, kromát-vegyület és kénsav elegyével történő kezelésével és adott esetben ezt követő forrnilezéssel, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a Vinca rosea leveléből extrakcióval kinyert, 45 nem-elválasztott, (III) általános képletű indoltiihidro-indok-származékokat tartalmazó elegyet alkalmarunk, majd a reakció végén elválasztjuk a keletkezett (I) általános képletű vegyületeket. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal QQ jellemezve, hogy az elválasztásként kromatográfiát alkalmazunk. 2 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 4
